1998 年度実績報告書

造血因子受容体を介する血球の増殖・分化・腫瘍化の分子機構

研究課題

研究課題/領域番号	09470231
研究機関	大阪大学
研究代表者	金倉譲大阪大学, 医学部, 教授 (20177489)
研究分担者	北山等大阪大学, 医学部附属病院, 医員池田弘和大阪大学, 医学部, 助手松村到大阪大学, 医学部, 助手 (00294083)
キーワード	c-kit / c-mpl / チロシンキナーゼ / トロンボポエチン / シグナル伝達 / 増殖・分化 / ras
研究概要	c-kitセプターチロシンキナーゼ(KIT)は、kinase領域とjuxtamembrane領域の変異により、恒常的に活性化される。特に、kinase領域のAsp814コドン(ヒトではAsp816)は恒常的活性化変異のhot spotであり、マスト細胞増多を伴う骨髄異形成症候群や骨髄線維症、aggressive mastocytosis、急性骨髄性白血病患者から検出される。腫瘍原性の高いAsp814→Val(V814)変異に伴う変異KITの恒常的活性化と腫瘍化シグナル伝達機構について解析すると、KIT-V814のkinase insert部に存在するTyr719残基が恒常的活性化ならびに下流への腫瘍化シグナルに重要な役割を担っていることが明らかとなった。一方、トロンボポエチン(TPO)依存性に増殖、分化するヒト赤白血病由来細胞株F-36P-mplへ各種dominant-nagative型シグナル伝達分子(STAT1,STAT3,STAT5やRasなど)を誘導的に発現させる系を用いて、IIりによる巨核球系細胞の増殖と分化シグナルを解析した。IIりによる増殖にはRasとSTAT5の両者が関与していることが明かとなった。さらに、TPOによるF-36P-mpl細胞の巨核球分化にはRasが長期間(24時間以上)活性化されることが必須であることを明かにした。

研究成果
(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] Hirota,S., et al.: "Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors." Science. 279. 577-580 (1998)
[文献書誌] Yokota,T., et al.: "Growth-supporting activities of fibronectin on hematopoietic stem/progenitor cells in vitro and in vivo : structural requirement for fibronectin activities of CS1 and cell-binding domains." Blood. 18. 3263-3272 (1998)
[文献書誌] Matsumura,I., et al.: "Involvement of prolonged ras activation in thrombopoietin-induced megakaryocytic differentiation of a human factor-dependent hematopoietic cell line." Mol.Cell.Biol.18. 4282-4290 (1998)
[文献書誌] Nishida,T., et al.: "Familial gastrointestinal stromal tumors with germ line mutation of the KIT gene." Nature Genet.19. 323-324 (1998)
[文献書誌] Tsujimura,T., et al.: "Constitutively activating mutation in the catalytic domain of c-kit elicits hematopoietic transformation by receptor self-asociation not at the ligand-dependent dimerization site." Blood. 93. 1319-1329 (1999)
[文献書誌] Matsumura,I., et al.: "Transcriptional regulation of cyclin D1 promoter by STAT5 : its involvement in cytokine-dependent growth of hematopoietic cells." EMBO J.18. 1367-1377 (1999)

1998 年度 実績報告書

造血因子受容体を介する血球の増殖・分化・腫瘍化の分子機構

研究代表者

金倉 譲 大阪大学, 医学部, 教授 (20177489)

研究成果

[文献書誌] Hirota,S., et al.: "Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors." Science. 279. 577-580 (1998)

[文献書誌] Yokota,T., et al.: "Growth-supporting activities of fibronectin on hematopoietic stem/progenitor cells in vitro and in vivo : structural requirement for fibronectin activities of CS1 and cell-binding domains." Blood. 18. 3263-3272 (1998)

[文献書誌] Matsumura,I., et al.: "Involvement of prolonged ras activation in thrombopoietin-induced megakaryocytic differentiation of a human factor-dependent hematopoietic cell line." Mol.Cell.Biol.18. 4282-4290 (1998)

[文献書誌] Nishida,T., et al.: "Familial gastrointestinal stromal tumors with germ line mutation of the KIT gene." Nature Genet.19. 323-324 (1998)

[文献書誌] Tsujimura,T., et al.: "Constitutively activating mutation in the catalytic domain of c-kit elicits hematopoietic transformation by receptor self-asociation not at the ligand-dependent dimerization site." Blood. 93. 1319-1329 (1999)

[文献書誌] Matsumura,I., et al.: "Transcriptional regulation of cyclin D1 promoter by STAT5 : its involvement in cytokine-dependent growth of hematopoietic cells." EMBO J.18. 1367-1377 (1999)

1998 年度実績報告書

金倉譲大阪大学, 医学部, 教授 (20177489)