| 研究概要 |
急性巨核芽球性白血病患者の骨髄血から、インターロイキン-3、顆粒球・マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン(EPO)に増殖依存性を示す細胞株の樹立に成功し、UT-7と命名した(Cancer Res.51:341,1991)。さらにUT-7からEPOにのみ増殖依存性を示す亜株UT-7/EPO(Blood82:456,1993)、EPO刺激により赤血球系へ、TPO刺激により巨核球系へと2方向への分化能を有するきわめてユニークな細胞株UT-7/GMを樹立した(Blood89:4021,1997)。これらの細胞株を用いて、本年度は以下のことを明らかにした。(1)UT-7およびその亜株を用いて、EPOがSTAT1αとSTAT3を活性化すること、これらのSTATの活性化がEPOによる赤芽球分化を抑制することを明らかにした(Blood92:462,1998)。そこで細胞外領域をG-CSF受容体、細胞内領域をEPO受容体にしたキメラ受容体、さらにC末端から徐々に削った変異体を作製し、これらを内因性G-CSF受容体を発現していないUT-7/EPO細胞に遺伝子導入した。細胞内領域のBox2からC末側にSTAT1αとSTAT3の活性化に重要な領域が存在すること、これらの活性化にはc-FesとLynチロシンキナーゼが重要な役割を演じていることがわかった。(2)STAT3がTPOによる巨核球分化に対しても抑制的に機能することを見い出した(Blood投稿中)。(3)EPOとTPOシグナル伝達経路にはクロストークが存在し、TPOによる赤芽球分化はJAK2チロシンキナーゼを介したEPO受容体の活性化が必須であることが明らかになった。(4)MAPキナーゼの活性化がEPOによる赤芽球に抑制的に作用することがわかった。さらに(5)臨床検体を用いて、GATA-1やEPO受容体が赤白血病細胞に高発現していること、GATA-1が電顕的血小板ぺルオキシダーゼ(PPO)の発現誘導に重要であることを見い出した(Exp Hematol 26 1148,1998)。
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