| 研究概要 |
初年度は、ラットにサイクロスポリンを投与することにより急性腎不全モデルを作成し、検討を行った結果、サイクロスポリンの投与により、血漿エンドセリン濃度は1時間後より上昇し、6時間後まで高値を示した。このとき腎糸球体においてppET-1mRNAは30分後より上昇していた。しかし、腎糸球体におけるECE-1(エンドセリン変換酵素-1)mRNAは6時間後より低下を始め約48時間後まで抑制され72時間後にコントロールレベルまで回復した。蛋白レベルでも腎糸球体および腎髄質においてECE-1発現が抑制されていた(J.Am.Soc.Nephrol,in press)。
これらの成績は新たにECE-1 mRNAはなぜ抑制されたのかという問題を提起した。2年度はこの点について血管内皮細胞を用いて直接的に検討した。培養血管内皮細胞にエンドセリンを作用させるとECE-1 mRNAの発現は3時間目頃より低下し始め、6時間目に有意に減少した。この変化はエンドセリンA型受容体拮抗薬の存在下においても認められておりエンドセリンA型受容体は関与していない。エンドセリンB型受容体拮抗薬の存在下においては、この変化は消失しており、このエンドセリンによるECE-1 mRNAの発現の抑制はエンドセリンB型受容体を介していると思われた。最近、血管内皮細胞、腎メサンギウム細胞及び腎尿細管細胞においてエンドセリン-1自身によるオートインダクションが存在することが報告されており、これは一度エンドセリン産生が高まる状況に陥ると、そのオートインダクションによって過剰のエンドセリンが産生され続け、病態が悪化していく可能性を示唆している。私達の成績はエンドセリン自身によるnegative feedbackの存在を示唆し、過剰に産生されるエンドセリンを減少させる調節機構があり腎障害を緩和する機序が存在することを示唆している。
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