がんの骨転移機序の解明とその防止に関する研究

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09470313
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 内田 淳正 三重大学, 医学部, 教授 (40176681)
• 研究分担者: 山崎 隆 三重大学, 医学部, 助手 (70230399)
• キーワード: 骨転移 / 動物モデル / ポリアミン合成阻害剤 / 磁性体セメント / 温熱療法

研究概要

1. 骨転移の成立機序を解明にするための動物モデル
骨転移成立の過程を解析するための単純な動物実験系を確立する目的で、C57BL/6マウス背部皮下組織内に骨を移植した後に、B-16メラノーマ腫瘍細胞を心臓内に注入し移植骨に骨転移を起こすことを試みた。この結果、70-80%以上の確立で移植した骨に転移が成立する、極めて独創的で利便性の高い異所性骨転移モデルを確立した。この系を用いて転移の成立過程を組織学的に観察し、以下の結果を得た。
1) まず最初に移植骨へ新生血管が侵入し、それに伴い腫瘍細胞が移植骨表面に到達する。
2) その後に骨膜表面および骨髄内に骨転移が成立する。
3) 時間の経過に伴って個々の腫瘍は増大し転移巣の数も増加する。
2. 骨転移の抑制研究
骨転移を抑制する物質の開発研究を上記の異所性骨転移動物モデルを使用して行った。細胞増殖に関与するポリアミンの合成阻害剤(Methylglyoxal-bis-cyclopentylamidinohydrazone,MGBCP)の腹腔内投与(20mg/kg/日の28日間の連日投与)によって異所性骨への転移形成は著明に抑制された。この作用機序は新生血管の形成抑制が大きく関与していることが示唆された。体重減少を認めず、その他にも重篤な副作用をみなかった。副作用の無い骨転移抑制剤としての臨床応用の可能性が示された。
3. 局所温熱療法による骨転移の治療
骨セメントに強磁性体であるマグネタイトを混入し外部より強力な磁場を加えることにより材料そのものをを発熱させる新しい温熱治療法を開発した。このシステムは50度以上の温度を容易に獲得でき、繰り返し加温でき、さらに材料そのものが力学的強度を有することが示された。皮下や骨肉に移植した腫瘍でこの温熱システムは著明な腫瘍増大の抑制効果を示した。骨転移治療の臨床応用の可能性を明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] H.Obata: "Smooth muscle cell phenotype-dependent transcriptional regulation of the integrin gene" J Bio Chem. 17. 26643-26651 (1997)
• [文献書誌] K.Takegami: "New ferromagnetic bone cement for local hyperthermia" Bioceramic. 10. 535-538 (1997)
• [文献書誌] Hashimoto.N: "Clinical relevance of the SYT-SSX fusion gene in synovial sarcoma" J Musculoskeletal Res. 1. 111-119 (1997)
• [文献書誌] A.Uchida: "Bone and soft tissue sarcomas: Summary of the third united staes/Japan clinical trials summit J Cancer Res Clin Oncol" J Cancer Res Clin Oncol. 123. 674-677 (1997)
• [文献書誌] K.Takegami: "New ferromagnetic bone cement for local hyperthermia" J Biomed Mater Res. 43. 210-214 (1998)
• [文献書誌] Y.Matsui: "Splicing patterns of type XI collagen transcripts act as molecular markers for osteochondrogenic tumors" Cancer Letters. 124. 143-148 (1998)
• [文献書誌] H.Yoshikawa: "Surgical treatment for skeletal metastases from soft tissue sarcomas: experience with 23 lesions in 20 patients" Sarcoma. 2. 107-114 (1998)
• [文献書誌] Y.Yamashita: "Antitumor effect by sustained release of tumor necrosis factor using porous ceramic delivery system" Bioceramics. 11. 541-544 (1998)