慢性関節リウマチの病巣を形成する間質細胞と円形細胞の相互反応の分子生物学的解明

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09470317
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 越智 隆弘 大阪大学, 医学部, 教授 (80112035)
• 研究分担者: 冨田 哲也 大阪大学, 医学部, 助手 (30283766) ; 宮坂 昌之 大阪大学, 医学部, 教授 (50064613) ; 内山 安男 大阪大学, 医学部, 教授 (10049091) ; 長田 重一 大阪大学, 医学部, 教授 (70114428)
• キーワード: RA / 骨髄球系細胞 / ナース細胞 / 関節破壊

研究概要

従来、RAの病巣としては関節滑膜が主病巣と考えられ多くの研究が続けられてきたが、我々はRA患者、特に重症RA患者の手術所見において関節内の滑膜増殖がむしろ少ないことから、主要病巣が関節滑膜以外にあるのではないかと弁えた。そして、重症RA患者の骨髄中に異常な骨髄球系細胞を認めた。すなわち,重症RA患者の罹患関節部骨髄中に異常な膜抗原を有する細胞を認めこれらは全身造血系である腸骨骨髄中の一見正常な膜抗原を有する細胞よりIL-1 beta及びGM-CSFに促進され、T細胞に抑制されながら分化誘導されていた。また、軽症RA患者の腸骨骨髄中においても、リンパ球系細胞の異常増多と活性化、及びIL-1、IL-8の増加が認められた。さらに重症RA患者の腸骨骨髄から得た細胞の培養系において破骨細胞の出現も認め、重症RA患者における全身性の骨萎縮との関連が考えられた。
しかし、これらの異常な細胞は通常の培養条件では増殖維持できない。そこで我々は骨髄中で造血系細胞を支持する間葉系細胞に着目し、RA患者骨髄及び滑膜から、異常な骨髄球系細胞を抱き込み増殖維持させる機能を持つ間質細胞(ナース細胞)を樹立した。ナース細胞は自身もIL-6、IL-8、G-CSF.GM-CSFを産生するとともに、B細胞との共培養系ではIL-1 beta及びTNF-alphaなどの炎症性サイトカインや、matrix metalloproteinaseやcathepsinなどの産生も認め、直接関節破壊に関与していると考えられた。以上の事実からナース細胞は種々の細胞間ネットワークの中心となってRAの病巣を形成していると考えられる.そして、これら異常細胞の排除機構が破綻している機序として、RA患者滑液中において可溶型Fasリガンドが増加しており、アポトーシスが抑制されていることを明らかにした.
このように間質細胞と円形細胞の相互作用に着目することでRAの病因、病態解明の大きな手がかりが得られた。

研究成果

• [文献書誌] Takeuchi E, Tomita T, Ochi T, et al.: "Establishment and characterization of nurse cell-like stromal cell lines from synovial tissues of patients with RA." Arthritis Rheum. 42. 221-228 (1999)
• [文献書誌] Kaneko M, Tomita T, Ochi T, et al.: "Rapid decalcification using microwave for in situ hybridization in skeletal tissues." Biotechnic Histochem in press.
• [文献書誌] Shimaoka Y, Atttep JF, Ochi T, et al.: "Nurse-like cells from bone marrow and synovium of patients with rheumatoid arthritis promote survival and enhance function of B cells." J Clin Invest. 102. 606-618 (1998)
• [文献書誌] Hashimoto H, Nagata S, Ochi T, et al.: "Soluble Fas ligand in the joints of patients with rheumatoid arthritis." Arthritis Rheum. 41. 657-662 (1998)
• [文献書誌] Toyosaki T, Tomita T, Ochi T, et al.: "Recognition of rheumatoid arthritis synovial antigen by CD4+ CD8- T cell clones established from rheumatoid arthritis joints." Arthritis Rheum. 41. 92-100 (1998)
• [文献書誌] Tomita T, Ochi T, et al.: "Joint destruction by nurse cells established from patients with rheumatoid arthritis." Arthritis Rheum. 41. S318 (1998)