| 研究課題/領域番号 |
09470362
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
産婦人科学
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
和氣 徳夫 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (50158606)
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| 研究分担者 |
西田 純一 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (40264113)
加藤 聖子 九州大学, 生体防御医学研究所, 講師 (10253527)
加藤 秀則 九州大学, 生体防御医学研究所, 講師 (60214392)
松田 貴雄 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (10304825)
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| 研究期間 (年度) |
1997 – 1999
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| キーワード | endometrial cancer / tumor suppressor gene on 1q / cell senescence / Ras / ER / DPC4 / DCC / cyclin G |
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| 研究概要 |
1)染色体工学及び分子遺伝学的手法を用い、子宮体癌細胞に細胞を老化誘導する癌抑制遺伝子座に決定した。Del1q染色体(1q上に欠失を有する1番染色体)、1qに由来する染色体断片を子宮体癌細胞へ単一移入し、細胞表現型の変化を解析した。特定の染色体断片を子宮体癌細胞へ単一移入した場合にのみ、細胞の巨大化・扁平化が誘導され数継代の培養の後に細胞死した。このため、細胞老化誘導遺伝子は1q31-terに存在すると判明した。1q31-terに遺伝子座を有するSTSマーカーを用い、子宮体癌組織60例より得たDNAを用いてLOH解析を行った。LOHは1q42領域に集中したため、候補遺伝子座は1q42と示唆された。
2)変異型K-rasはエストロゲンリセプター(ER)発現を誘導した。発現誘導されたERは転写因子として機能していた。様々な再構成細胞を作成し、ERの転写能と造腫瘍能との関連を解析した結果、ER機能が亢進している細胞のみが造腫瘍能を獲得していた。プロゲステロンリセプター発現誘導或いはERに相補的配列を有するアンチセンスオリゴDNA投与によりER機能を抑制すると癌細胞形質も抑制された。
3)子宮体癌で高率に観察される18qLOHはDPC4及びDCC遺伝子のいずれかを標的としていた。多くの場合、1回の染色体欠失により、両遺伝子の不活化に関与していた。DPC4遺伝子プロモーター変異により遺伝子発現の抑制が子宮体癌発生に関与していた。DCCcDNAの導入により子宮体癌細胞のアポトーシスが顕著に誘導された。このため、DPC4及びDCC遺伝子不活性化は子宮体癌の発生に関与することが明らかになった。
4)p53遺伝子下流で機能するサイクリンGは細胞のG2/M期停止及びアポトーシス誘導に機能することを明らかにした。アポトーシスはBax蛋白発現誘導を介して誘導されていた。
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