| 研究課題/領域番号 |
09470496
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
山添 康 東北大学, 薬学部, 教授 (00112699)
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| 研究分担者 |
吉田 真 東北大学, 薬学部, 助手 (90201011)
永田 清 東北大学, 薬学部, 助手 (80189133)
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| キーワード | 薬物代謝 / 薬物相互作用 / チトクロームP450 |
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| 研究概要 |
薬物動態学的な相互作用は肝と消化管において起こる。このうち初回通路の際に起こる消化管における薬物相互作用の機序を明らかにするため以下の実験を行った。無処置およびファンピシン前処置したウサギの小腸(十二指腸、空腸、回腸、大腸)と肝からミクロソーム画分を調製して、消化管の各部位に発現しているチトクロームP450分子種をサブファミリーに特異性を示す抗体を用いたウエスタンブロットにより調べた。その結果CYP1A1、CYP2C、CYP2D、CYP3Aが肝以外に小腸の各部位に発現していることが明らかとなった。CYP3AおよびCYP2D分子種の単位タンパク当たりの含量は、肝の10%以上とかなり高い値を示した。リファンピシン10mg/kgの投与によってこれらP450分子種の消化管における比含量は増加しなかったが、50mg/kg投与によってCYP3Aの含量が増加した。このような増加はテストステロン6β-水酸化活性およびデキストロメトルファン代謝によって確認された。消化管に、従来の知見から予測された以上に多数のP450分子種が検出されたので、これら分子種をより明確に同定し、その特性を明らかにすることが必要と考え、cDNAのクローニングを進めている。また食品中成分の消化管における薬物の代謝への影響を知るため、グレープフルーツジュース成分の作用を検討した。この結果、グレープフルーツ成分中にはCYP3Aを強く阻害する成分を含むことが判明し、フラノクマリン誘導体であることを確認した。
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