トロンボキサンA_2受容体サブクラスとその細胞情報伝達機序の研究

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09470497
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 中畑 則道 東北大学, 薬学部, 助教授 (60045804)
• キーワード: トロンボキサンA_2 / トロンボキサンA_2受容体 / トロンボキサンA_2受容体サブクラス / 細胞情報伝達 / G_q / G_<12> / ホスファチジルコリン / Mitogen-activated protein kinase

研究概要

1989年我々はアストロサイト由来の細胞株である1321N1ヒトアストロサイトーマ細胞にトロンボキサンA_2(TXA_2)受容体が存在することをはじめて見い出し、その細胞情報伝達系について検討を加えたところ、百日咳毒素非感受性のG蛋白質であるG_qの介在、さらにホスホリパーゼC-β(PLC-β)によるCa^<2+>動員性セカンドメッセンジャーであるイノシトール三リン酸(IP_3)の生成を明らかにしてきた。アストロサイトに加えて血小板および血管のTXA_2受容体刺激による情報伝達の解析から、TXA_2受容体刺激によって活性化される情報伝達系にはG_q/PLC-β/IP_3/Ca^<2+>系以外の伝達系が作動していることを早くから提唱してきた。そこで本研究では、TXA_2受容体刺激による新しい情報伝達系を明らかにすべく、アストロサイトーマ細胞、血小板および血管の反応を比較検討した。その結果、TXA_2受容体はG_q以外にG_<12>と共役し、その刺激はジアシルグリセロールを生成するホスファチジルコリン特異的ホスホリパーゼCを活性化させるとともにmitogen-activated protein kinase(MAPK)を活性化することを明らかにした。なお、ヒトアストロサイトーマ細胞には、胎盤型および内皮細胞型の2つのTXA_2受容体のaltenative splcing産物mRNAが存在することRT-PCR法で確認した。ジブチリルサイクリックAMPで分化させたアストロサイトーマ細胞においては、Gqを介するシグナルの減弱が認められたが、逆にAPKが活性化されていることを見い出した。そのMAPKの上流にはホスファチジルコリン特異的ホスホリパーゼCが存在するものと推定される。以上のように本研究によってTXA_2受容体を介する新しい情報伝達系の一部が明らかにされた。

研究成果

• [文献書誌] 中畑 則道: "抗老化薬を目指した天然生理活性物質の研究" 薬学研究の進歩. 14. 95-103 (1998)
• [文献書誌] 中畑 則道: "ホスホリパーゼA_2活性調節とその測定法" Radioisotopes. 47. 375-376 (1998)
• [文献書誌] Mun-Chual Rho,et al.: "Two distinct effects of 12S-hydroxyeicosatetraenoic acid on platelet aggregation by zooxanthellatoxin-A" Japan.J.Pharmacol.76. 117-120 (1998)
• [文献書誌] Shigeyoshi Honma,et al.: "Two thromboxane A_2 receptor subtypes that communicate with G_<q/11> and G_<12> in human astrocytoma cells" Prostaglandins. 55. 159-168 (1998)
• [文献書誌] Norimichi Nakahata,et al.: "Thromboxane A_2 receptor-mediated signal transduction in glial cells" Folia Pharmacol.japon.112. 113P-117P (1998)
• [文献書誌] Norimichi Nakahata,et al.: "Comparison of maitotoxin with thromboxane A_2 in rabbit platelet activation" Toxicon. (in press). (1999)
• [文献書誌] 大泉 康、中畑 則道: "細胞膜の受容体 基礎知識から最新の情報まで(ロイコトリエン受容体・トロンボキサン受容体)" 高柳 一成 編、南山堂, 356 (1998)