| 研究課題/領域番号 |
09470511
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
鈴木 和夫 千葉大学, 薬学部, 教授 (90109918)
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| 研究分担者 |
小椋 康光 千葉大学, 薬学部, 助手 (40292677)
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| キーワード | LECラット / テトラチオモリブデ-ト / 銅 / メタロチオネイン / ICP-MS / ウイルソン病 / HPLC / スペシエーション |
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| 研究概要 |
先天性銅代謝異常症であるウィルソン病は、銅排出用トタンスポーターをコードしているATP7B遺伝子の変異によって銅が肝臓中に異常に蓄積し、肝炎を発症する。その動物モデルであるLECラットを用い、肝臓中にメタロチオネイン(MT)に結合して蓄積している銅を選択的に除去することを目的とした研究を実施した。これまでに、in vivoおよびin vitroの実験系において、テトラチオモリブデ-ト(TTM)を用いることにより、他のキレート剤では除去できないMTに結合している銅を選択的に取り除くことができることを示した。この選択性には金属間の選択性があると同時に、今回、銅の中でも実質的にはMTに結合した銅と遊離の銅のみと反応するという銅の結合状態による選択性があることを示した。さらに、銅をMTとして多量に含む細胞により多く取り込まれ、MTに結合した銅を選択的に除去するため、過剰にTTMを投与しないかぎり正常に機能している細胞からは銅を除去しないことも示した。
TTMによる銅の除去機構として、MTに結合している銅とTTMのモル比により3種の異なった複合体が形成されること、またそのうちの1つであるCu/TTM複合体が肝臓から排出されるときの化学形であることを示してきたが、今回、Cu/TTM複合体が血流中のアルブミンと選択的に結合することによって排出が促進されること、ならびにアルブミンとの結合がCu/TTM/albumin=1:1:1で起こることを明らかにし、またその結合部位に対する検討も行った。
ウイルソン病患者にTTMを投与したところ、LECラットを用いた実験では観察されなかった肝炎がTTMの投与により発症したことから、TTMの投与による副作用発現の機構を検討した。予備的な実験により、TTMから遊離してくるスルフィド(sulfide)が副作用の原因物質である可能性が示唆された。
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