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1999 年度 研究成果報告書概要

LECラット肝臓に蓄積した銅の選択的除去機構の解明と治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 09470511
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 医薬分子機能学
研究機関千葉大学

研究代表者

鈴木 和夫  千葉大学, 薬学部, 教授 (90109918)

研究分担者 小椋 康光  千葉大学, 薬学部, 助手 (40292677)
研究期間 (年度) 1997 – 1999
キーワードLECラット / ウィルソン病 / 銅 / メタロチオネイン / チオモリブデート / ICP-MS / 肝臓 / ATP7B
研究概要

ウィルソン病は肝臓中に異常蓄積する銅による先天的銅代謝異常症で、銅はメタロチオネイン(MT)に捕捉されたCu,Zn-MTとして蓄積する。MTの合成限界まで蓄積するとCu-MTとなり、これがプロオキシダントとして肝炎を発症させる。この機構を肝臓、血流、腎臓および尿中の銅の存在形態の変化を解明し、それと関連づけて説明した。
ウィルソン病の治療には肝臓に蓄積し続ける銅の濃度を下げる必要があるが、その方法としてi)銅濃度の低い飲食物を摂取する、ii)腸管における銅の吸収を下げる、iii)肝臓に蓄積した銅を除去する、という3つの可能性がある。本研究においては、iii)による銅の除去法を開発することを目的とした。銅、モリブデンとイオウが安定な錯体を形成することを利用して、テトラチオモリブデート(TTM)による銅の除去法をその反応機構に基づいて実用化することを意図した実験を行なった。TTMによるCu,Zn-MT / Cu-MTからの銅の除去機構を錯体形成反応により説明した。また、TTMは多種類の金属イオンの存在下でも銅に対する選択性が際立っていること、さらに銅の中でも遊離の銅とMTに結合した銅に選択性を示し、銅酵素から銅を除去しないという選択性も示すことを明らかにした。
動物実験により上記の反応機構を確認するとともに、銅の体内への再分布が無いこと、および肝細胞からはCu/TTM錯体として胆汁と血流に排出され、体外へは糞として排泄され尿中へは排泄されないことを示した。
TTMの過剰投与は重篤な副作用として銅欠乏をもたらす一方、TTMは酸性条件下で加水分解され、サルファイドイオンを発生し、軽度ではあるが急性の肝障害をもたらす。銅の蓄積量にあわせてTTMを単あるいは複数回投与し、連続投与による銅欠乏および過剰投与による肝炎の発症を避けることが最適使用法であることを示した。

  • 研究成果

    (14件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (14件)

  • [文献書誌] Y.Ogra: "Targeting of tetrathiomolybdate on the copper accumulating in the liver of LEC rats"J. Inorg. Biochem.. 70. 49-50 (1998)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Y.Ogra: "Comparative mechanism and toxicity of tetra- and dithiomolybdates in the removal of copper"J. Inorg. Biochem.. 75. 199-204 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] K.T.Suzuki: "Identification of the zinc-binding protein specifically present in male rat liver as carbonic anhydrase III"Chem.-Biol. Interact.. 122. 185-197 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] K.T.Suzuki: "Copper increases in both plasma and red blood cells at the onset of acute hepatitis in LEC rats"Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol.. 103. 189-194 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Y.Komatsu: "Excretion of copper complexed with thiomolybdate into the bile and blood in LEC rats"Chem.-Biol. Interact.. 124. 217-231 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Y.Ogra: "Metabolic fate of the insoluble copper/tetrathiomolybdate complex formed in the liver of LEC rats with excess tetrathiomolybdate"J. Inorg. Biochem.. 78. 123-128 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] 鈴木和夫: "生体による銅の制御機構と銅の選択的除去法 : 先天的銅代謝異常症ウィルソン病の治療法"薬学雑誌. (印刷中). (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Y. Ogra and K.T. Suzuki: "Targeting of tetrathiomolybdate on the copper accumulating in the liver of LEC rats."J. Inorg. Biochem.. 70. 49-55 (1998)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Y. Ogra, Y. Komada and K.T. Suzuki: "Comparative mechanism and toxicity of tetra- and dithiomolybdates in the removal of copper."J. Inorg. Biochem.. 75. 199-204 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] K.T. Suzuki, J. Takenaka and Y. Ogra: "Identification of the zinc-binding protein specifically present in male rat liver as carbonic anhydrase III."Chem.-Biol. Interact.. 122. 185-197 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] K.T. Suzuki, Y. Shiobara, A. Tachibana, Y. Ogra and K. Matsumoto: "Copper increases in both plasma and red blood cells at the onset of acute hepatitis in LEC rats."Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol.. 103. 189-194 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Y. Komatsu, I. Sadakata, Y. Ogra and K.T. Suzuki: "Excretion of copper complexed with thiomolybdate into the bile and blood in LEC rats."Chem.-Biol. Interact.. 124. 217-231 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Y. Ogra, H. Chikusa and K.T. Suzuki: "Metabolic fate of the insoluble copper/tetrathiomolybdate complex formed in the liver of LEC rats with excess tetrathiomolybdate."J. Inorg. Biochem.. 78. 123-128 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] K.T. Suzuki and Y. Ogra: "Biological Regulation of Copper and Selective Removal of Copper : Therapy for Wilson Disease and Its Molecular Mechanism"YAKUGAKU ZASSHI. (in press). (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より

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公開日: 2001-10-23  

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