| 研究課題/領域番号 |
09470513
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
医薬分子機能学
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
中山 仁 熊本大学, 薬学部, 教授 (70088863)
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| 研究分担者 |
國安 明彦 熊本大学, 薬学部, 教務員 (90241348)
甲斐 広文 熊本大学, 薬学部, 助教授 (30194658)
石塚 忠男 熊本大学, 薬学部, 助教授 (60176203)
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| 研究期間 (年度) |
1997 – 1999
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| キーワード | スルホニルウレア / グリベンクラミド / マクロファージ / CD36 / ACAT / コレステロール代謝 / 動脈硬化 |
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| 研究概要 |
従来、糖尿病治療薬としてのみ認識されていたスルホニルウレア(SU)剤、glibenclamide(GB)の新しい作用として、脂質代謝との関連から研究した。、3年間で以下の成果を得た。
(1)GBおよびいくつかの新規のSUアナローグのCD36機能への効果を、本遺伝子をトランスフェクトしたCHO細胞を用いて解析した。その結果、新規のSUアナローグも、酸化LDLのCD36分子を介した細胞内への取り込みを濃度依存的に阻害することが確認された。
(2)マクロファージにおいて、コレステロール代謝に深く関わるキー酵素ACATの活性もGBにより阻害するとの興味深い知見を得たが、いくつかの新規SUアナローグの比較より、疎水性の高い化合物が強い阻害活性をもつ傾向を示すことがわかった。
(3)本研究の発端となった心筋のCD36を認識するモノクローナル抗体を作製した。これらの抗体は、ヒトのマクロファージや血小版に発現するCD36とは交差反応をせず、発現組織において分子型に違いがあることがわかった。また、動脈硬化モデル動物を用いてその反応性を検討したところ、これらの抗体は動脈硬化の早い段階の組織とは反応しなかったことから、CD36は動脈硬化がある程度進んだ段階で血管に集簇してくるものと判断された。
(4)上記の知見から、SU剤がリポタンパクコレステロール代謝を制御する新しい抗動脈硬化薬のシーズとなる可能性をもっと結論される。
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