心・血管障害の分子機構の解明-細胞増殖とリモデリング-

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09470527
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 岩尾 洋 大阪市立大学, 医学部, 教授 (00137192)
• 研究分担者: 光山 勝慶 大阪市立大学, 医学部, 講師 (10195414)
• キーワード: 臓器障害 / リモデリング / シグナル伝達 / アンジオテンシン / 細胞外基質

研究概要

アンジオテンシンII注入モデル、自然発症高血圧ラットにて細胞内シグナル伝達機構を解析した。
(1) アンジオテンシンII投与ラット
急性実験:アンジオテンシンIIの高用量(約40mmHgの昇圧を起こす用量:1000ng/kg・min)と低用量(昇圧を起こさない用量:200ng/kg・min)をWKYラットに静脈内投与。既に、両用量において心臓、大動脈、腎臓で、細胞増殖因子であるTGF-β1と細胞外器質mRNAの発現亢進、形質変換が生じることを報告している。アンジオテンシンII投与後、5分、15分、30分、60分の経時的変化を追う。この実験系により血圧の上昇による変化と、アンジオテンシンIIによる変化を区別出来る。アンジオテンシン1型(AT1)受容体拮抗薬を前投与して血圧の上昇を抑制した時、大動脈で同時に細胞内シグナル伝達系が抑制されるかを検討した。受容体拮抗薬によりアンジオテンシンIIによるERKとJNKキナーゼの活性上昇は完全に抑制された。
亜急性実験:浸透圧ミニポンプを使用して、アンジオテンシンIIを400ng/Kg・day投与すると血圧は投与直後から3日後までは血圧の上昇は観られず、7日後に約10mmHgの上昇が観られる。このモデルでは、大動脈のフィブリロネクチンの遺伝子発現が増加しており、この増加AT1受容体拮抗薬(TCV116;11mg/Kg)の1日1回投与により完全に抑制され、細胞内シグナル伝達機構も抑制された。
(2) 脳卒中易発症自然発症高血圧ラット
対照のWKYラットと比較して、すでに高血圧の安定期にある24週齢の脳卒中易発症自然発症高血圧ラットの大動脈において、ERKとJNKキナーゼの活性上昇が観られた。そこで血圧の上昇前の5週齢、血圧上昇期の7週齢、高血圧の安定期にある10週齢、20週齢、25週齢の自然発症高血圧ラットと、同じ週齢WKYラットの心筋、血管平滑筋、メサンギウム細胞でのERKとJNKは経時的に上昇する傾向があった。さらに、レニン・アンジオテンシン系阻害薬の投与により、心筋、血管平滑筋、メサンギウム細胞でのERKとJNKは経時的な上昇傾向は抑制された。このモデルにより、血圧の上昇前後の影響、高血圧安定期の影響、レニン・アンジオテンシン系の関与が示された。

研究成果

• [文献書誌] Y.Izumi et al.: "Cardiac mitogen-activated protein kinase activities are chronically inereased in stroke-prone hypertensive rats." Hypertension. 31. 50-56 (1998)
• [文献書誌] S.Kim and H.Iwao: "Involvment of angiotensin II in cardiovascular and renal injury:efforts of on AT-1 receptor antagonist on gene expression and the cellular phenotype." J.Hypertens.15(Suppl.6). S3-S7 (1998)
• [文献書誌] A.Hamaguchi et al.: "Activation of glomelular mitogen-activated protein kinases in angiotensin II-mediated hypertension" J.Am.Soc.Nephrol.9. 372-380 (1998)
• [文献書誌] S.Kim et al.: "Angiotensin blockade inhibits activation of mitogen-activated protein kinases in rat balloon-injured artery." Circulation. 97. 1731-1737 (1998)
• [文献書誌] M.Yoshizumi et al.: "Effect of endothelin-(1-31)on extracellular signal-regulated kinase and protiferation of human coronary artery smooth muscle cells." Br.J.Pharmacol.125. 1019-1027 (1998)
• [文献書誌] M.Yano et al.: "Differential activation of cardiac c-Jun amino-terminal kinase and extracellular signal-regulated kinase in anglotensin II mediated hypertension." Circ.Res.83. 752-760 (1998)