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1.転写因子の転写制御 GATA-1、GATA-2、mafKそれぞれの遺伝子の転写制御機構を、トランスジェニックマウスを用いたレポーターアッセイにより解析した。その結果、造血細胞におけるGATA-1遺伝子の発現制御領域(G1HE)、血液幹細胞と神経管におけるGATA-2遺伝子の発現制御領域、造血細胞と心筋細胞におけるmafK遺伝子の発現制御領域(HCEK)をそれぞれ同定した。G1HEの機能には、GATA配列が必須であり、GATA-1遺伝子の自分自身に対する正のフィードバック制御が存在することが示唆された。また、HCEKの機能もGATA配列に依存しており、mafK遺伝子は造血細胞におけるGATA-1の標的遺伝子であると考えられた。
2.GATA-1の機能 G1HE(上述)の制御下にGATA-1、GATA-2、GATA-3あるいはGATA-1の様々な変異体を発現するトランスジェニックマウスを作成して、これらをGATA-1遺伝子破壊マウスと交配し、貧血による胎生致死というGATA-1遺伝子破壊マウスの表現型をレスキューできるかどうかを検討した。GATA-1と同じプロファイルで発現するGATA-2とGATA-3は、いずれもGATA-1欠損マウスをレスキューできた。また、培養細胞の実験から同定されていた転写活性化領域を欠損するGATA-1変異体でも、GATA-1欠損マウスをレスキューできた。これにより、GATA-1遺伝子の制御機構がGATA-1の機能の重要な基盤になっていることと、培養細胞レベルで検討された分子機能は、必ずしも生体における本来の機能を反映しないことが明らかになった。
3.小Maf群因子の機能 NF-E2は赤血球系細胞の分化に必須の因子であると考えられてきたが、個体レベルでのその重要性は未だに不明であった。我々の作成したmafK:mafG2重欠損マウスにおいて、赤血球膜蛋白質の発現異常が検出され、小Maf群因子が赤血球の膜形成過程において必須の因子であることが明らかになった。これは、赤血球系細胞においてNF-E2を構成する因子の重要性が示された最初の例である。
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