ドーパミン受容体ノックアウトマウスによる脳機能の研究

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09480220
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 勝木 元也 東京大学, 医科学研究所, 教授 (20051732)
• 研究分担者: 中尾 和貴 東京大学, 医科学研究所, 寄付研究部門教員 (20217657) ; 中村 健司 東京大学, 医科学研究所, 助手 (90253533) ; 饗場 篤 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (20271116)
• キーワード: ジーンターゲッティング / 標的遺伝子組換え / 標的遺伝子置換 / ドーパミン受容体 / 薬理作用 / 発生工学 / 遺伝子工学 / ES細胞

研究概要

脳機能解明の最終目標は、ヒトの脳機能である。しかし、ヒトは実験対象とはならないから、その研究戦略には工夫を必要とする。一方、アゴニストやアンタゴニストの受容体に対する作用の研究がヒト個体レベルで豊富に存在するドーパミン神経系の研究は非常に興味深い。ドーパミンは脳における神経伝達物質として働き、受容体を介して脳機能を調節している。ドーパミン受容体には5種類(D1R〜D5R)が存在しており、すべて遺伝子が単離されている。そこで、これらの受容体の生体での機能を調べるために、D1R〜D5Rのすべての遺伝子を欠損させ、二重欠損マウスを交配によって作製し、個体の表現型を検討した。その結果、この2年間で5種類すべての相同組み換え体ES細胞が得られ、D1R、D2R、D4Rについてはホモ型マウス、D2R、D4Rについては、二重欠損マウスが得られた。。現在までのところ、D2R様の作用を持つD2R、D4Rは、活動性に乏しく二重欠損マウスは生後約3週で突然死を起こすことが判った。これらの原因については現在解析中であるが、ドーパミンの運動や情動に対する作用が受容体の種類によって大きく異なることを確認した。また、ヒトに作用し、マウスに作用しないアゴニストやアンタゴニストの作用を検討するため、マウスのドーパミン受容体遺伝子をヒトの遺伝子で置換することにより、ヒト型D2RおよびD4Rドーパミン受容体をもつヒト型マウスも作製した。現在行動薬理学実験を行っている。

研究成果

• [文献書誌] Sugihara,K.,et al.: "Rac1 is required for the fomation of three germ layers during gastrulation." Oncogene. 17. 3427-3433 (1998)
• [文献書誌] Yoshikawa,H.,et al.: "Mice lacking smooth muscle calponin display increased bone formation that is associated with enhancement of bone morphogenetic protein responses." Genes to Cells. 3. 685-695 (1998)
• [文献書誌] Nomoto,S.,et al.: "The high susceptibility of heterozygous p53(+/-)mice to malformation after foetal irradiation is related to sub-competent apoptosis." Int J Radiat Biol. 785. 245-252 (1998)
• [文献書誌] Kimura,M.,et al.: "Overexpression of a minor component of myelin basic protein isoform(17.2kDa)can restore myeliogenesis in transgenic shiverermice." Brain Res. 785. 245-252 (1998)
• [文献書誌] Nakao,K.,et al.: "Production of chimeric mice from cryopreserved blastocysts." J Exp Anim. 47. 167-171 (1998)
• [文献書誌] Honda,H.,et al.: "Cardiovascular anomaly,impaired actin bundling and resistance to Src-induced transformation in mice lacking p130^<Cas>." Nature Genetics. 19. 361-365 (1998)
• [文献書誌] 真鍋俊也 他編: "脳・神経研究の進めかた" 羊土社, 187 (1998)
• [文献書誌] 日本生化学編: "細胞機能と代謝マップ II細胞の動的機能" 東京化学同人, 292 (1998)