海馬シナプス伝達の長期増強における代謝型グルタミン酸受容体の役割

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09480239
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 真鍋 俊也 東京大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (70251212)
• キーワード: 海馬 / 長期増強 / グルタミン酸受容体 / シナプス伝達 / 電気生理学

研究概要

1.代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)が長期増強(LTP)に関与する可能性を検討するため、入力線維を電気刺激して海馬CAl領域錐体細胞からホールセル記録を行った。mGluRのアゴニストであるACPDの潅流投与では、短期抑圧が誘導されるのみで、LTPは誘導できなかった。しかし、ACPD投与とともに、細胞に繰り返し脱分極パルスを与えカルシウムチャネルを活性化させるとLTPが誘導された。したがって、細胞内カルシウム濃度上昇とmGluRの活性化が同時に起こったときにのみ、LTPが誘導される可能性が示唆された。この研究をさらに発展させるため、CAl領域に存在することが知られているmGluR5の機能ドメインに点変異を導入したものを発現する遺伝子操作マウスを現在作製中であり、mGluR5のLTPにおける役割をさらに詳細に検討する予定である。
2.海馬に存在する神経ペプチドであるノシセプチンの受容体を遺伝子ターゲッティング法により欠損したマウスでは、海馬CAl領域でのLTPが野生型の約2倍に増大していることを明らかにした。このマウスは海馬依存性の行動学習テストにおいて、記憶・学習能力が野生型よりやはり優れていることがわかった。したがって、ノシセプチンは正常動物ではシナプスの可塑的変化を抑制していることが示唆された。3.NMDA受容体のεlサブユニットを欠損したマウスでは海馬CAl領域でのLTPが減弱していることはすでに報告したが、その原因がLTP誘導の閾値上昇によることを明らかにした。このマウスでは文脈学習でも閾値が上昇していることがわかった。4.NMDA受容体ε2サブユニットのC末端の機能を検討するため、遺伝子操作により、この部分のみを欠失するε2サブユニットを発現するマウスを解析したところ、NMDA受容体のシナプス部位への輸送に障害が見られることが明らかとなった。

研究成果

• [文献書誌] Manabe,T.: "Two forms of hippocampal long-term depression,the counterpart of long-term potentiation" Rev.Neurosci.8. 179-193 (1998)
• [文献書誌] Watanabe,M.: "Selective scarcity of NMDA receptor channel subunits in the stratum lucidum(mossy fiber-recipient layer)of the mouse hippocampal CA3 subfield" Eur.J.Neurosci.10. 478-487 (1998)
• [文献書誌] Manabe,T.: "Facilitation of long-term potentiation and memory in mice lacking nociceptin receptors" Nature. 394. 577-581 (1998)
• [文献書誌] Kiyama,Y.: "Increased thresholds for long-term potentiation and contextual learning in mice lacking the NMDA-type glutamate receptor ε1 subunit" J.Neurosci.18. 6704-6712 (1998)
• [文献書誌] Mori,H.: "Role of the carboxyl-terminal region of the GluRε2 subunit in synaptic localization of the NMDA receptor channel in vivo" Neuron. 21. 571-580 (1998)
• [文献書誌] Kobayashi,K.: "Platelet-activating factor receptor is not required for long-term potentiation in the hippocampal CA1 region." Eur.J.Neurosci.(in press). (1999)
• [文献書誌] Kobayashi,K.: "Calcium-dependent mechanisms involved in presynaptic LTD at the hippocampal mossy fiber-CA3 synapse" Eur.J.Neurosci.(in press). (1999)