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2006 年度 研究成果報告書概要

ヒト遺伝子病(ウィルソン病)の多様性モデルの作製と解析

研究課題

研究課題/領域番号 09480244
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 実験動物学
研究機関東北大学

研究代表者

笠井 憲雪  東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (60001947)

研究分担者 三好 一郎  東北大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (10183972)
平林 真澄  (株)ワイエスニューテクノロジー研究所, 発生生物学研究室, 主任研究員 (20353435)
研究期間 (年度) 1997 – 2000
キーワードヒトウイルソン病モデル / LECラット / ATP7B遺伝子 / 劇症肝炎 / 銅 / 胆汁 / 胆管線維症 / 鉄
研究概要

LEC ratはウイルシン病の動物モデルとして知られており、ヒトのATP7B遺伝子に相同なラットAtp7b遺伝子の変異により、銅輸送P-type ATPaseが欠損している。この結果、ヒトウイルソン病の肝型と類似の臨床症状である劇症肝炎、胆管線維症および肝癌を発症する。
今回我々は、ヒトのATP7B遺伝子の生体内での機能を確かめ、この遺伝子をLECラットに導入することにより肝臓疾患が救助することができるか否かを調べることを目的とした。
導入遺伝子はヒトATP7BcDNAにCXNプロモータを結合させ、LECラット受精卵の前核に注入した。作製されたトランスジェニックラットの導入遺伝子のPR-PCR解析により肝臓及び他の臓器における発現が示された。また、タンパクの発現はノーザンプロット解析により同様に肝臓及び他の臓器に見られた。トランスジェニックラットの血液中にホロセルロプラスミン合成が回復し、胆汁中に分泌される銅含量が増加することにより、肝臓と腎臓の銅含量が減少した。そしてトランスジェニックラットは血液中のGOTおよびGPT活性が大幅に減少し、劇症肝炎および胆管線維症の発現が抑制された。生存率もLECラットの26.3%から97%へと飛躍的に高まった。さらに、興味深いことは肝臓には鉄の蓄積が激減していることである。これらの知見はヒトATP7B遺伝子の産生物がラットの生体内でも銅がセルロナラスミンに結合して細胞間銅輸送を行うことができること、さらに胆汁による銅の排泄経路が機能することを示した。そして、ヒトATP7B遺伝子がLECラットにおいても機能し、ウィルソン病からの回復を示した。加えて、鉄は銅との共同作用でウィルソン病の肝臓疾患に必須の役割を果たしている事が示唆された。この研究におけるラット生体内でのヒトATP7B遺伝子の発現と機能の発現は、ウィルソン病の遺伝子治療の可能性に重要な証拠を与えている。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2001 2000

すべて 雑誌論文 (8件)

  • [雑誌論文] Immunohistochemical Localization of Somatostation Receptor Type 2A in Rat and Human Tissues2001

    • 著者名/発表者名
      Noriko KIMURA, 他
    • 雑誌名

      Endorocrine Journal 48(1)

      ページ: 95-102

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] Green Fluorescent Protein-Transgenic Rat:A Tool for Organ Transplantation Research2001

    • 著者名/発表者名
      Yoji HAKAMATA, 他
    • 雑誌名

      Biochem.Biophys.Res.Commun. 286

      ページ: 779-785

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] Rats expressing human cytosolic Cu/Zn superoxide dismutase transgenes with amyotrophic lateral sclerosis-associated mutations develop motor neuron disease2001

    • 著者名/発表者名
      Makiko NAGAI, 他
    • 雑誌名

      J.Neurosci. 21(23)

      ページ: 9246-9254

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] Immunohistochemical Localization of Somatostatin Receptor Type 2A in Rat and Human Tissues.2001

    • 著者名/発表者名
      Noriko KIMURA, etc.
    • 雑誌名

      Endocrine Journal 48(1)

      ページ: 95-120

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [雑誌論文] Green Fluorescent Protein-Transgenic Rat : A Tool for Organ Transplantation Research.2001

    • 著者名/発表者名
      Yoji HAKAMATA, etc.
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 286

      ページ: 779-785

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [雑誌論文] Rats expressing human cytosolic Cu/Zn superoxide dismutase transgenes with amyotrophic lateral sclerosis-associated mutaions develop motor neuron disease.2001

    • 著者名/発表者名
      Makiko NAGAI etc.
    • 雑誌名

      J. Neurosci. 21(23)

      ページ: 9246-9254

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [雑誌論文] Ubiquitous expression of GM2 activator protein in transgenic mice causes vavuolar degeneration of muscles2000

    • 著者名/発表者名
      Ichiro MIYOSHI, 他
    • 雑誌名

      J.Neurochem. 74

      ページ: S24

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] Ubiquitous expression of GM2 activator protein in transgenic mice causes vavuolar degeneration of muscles.2000

    • 著者名/発表者名
      Ichiro MIYOSHI, etc.
    • 雑誌名

      J.Neurochem. 74

      ページ: S24

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より

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公開日: 2010-02-04  

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