| 研究課題/領域番号 |
09554040
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
無機化学
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| 研究機関 | 大阪市立大学 |
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研究代表者 |
小嶋 良種 大阪市立大学, 理学部, 教授 (40047139)
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| 研究分担者 |
柳原 尚久 帝京大学, 理工学部, 助教授 (40230271)
築部 浩 大阪市立大学, 理学部, 教授 (00144725)
桜井 弘 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (30065916)
足立 英齋 サンヨーファイン株式会社, 研究開発部, 部長
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| 研究期間 (年度) |
1997 – 1999
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| キーワード | N,N'-エチレンビスアミノ酸 / オキソバナジウム錯体 / X線解析 / インスリン様作用 / ヒスチジン誘導体 / CDスペクトル / 熱天秤・示差熱分析 / アスパラギン酸誘導体 / Aspartic Acid Derivatives |
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| 研究概要 |
本研究では、基本アミノ酸から今までに開発してきた簡便な方法により合成した種々のN_2O_2型およびN_3O_2型のビスアミノ酸誘導体を配位子とするバナジル(VO)錯体をを合成し、ラットの脂肪細胞を用いてin vitroでのインスリン様活性を調べた。この評価方法は、薬物(錯体)の投与による脂肪細胞からの脂肪酸の遊離抑制効果を評価するもので、in vivoにおける血糖降下作用の降下を予測するのに有効であることが桜井らにより確認されている。
結果として、N,N'-エチレンビスゴリシン(GeG)を配位子とするVO錯体が最も高いインスリン様活性を示した。一方、5座配位子(HeY、HeT、HeV)をもつVO錯体のインスリン様活性は、全くみられなかった。また、D-アミノ酸誘導体のVO錯体がL-アミノ酸誘導体のVO錯体より高いインスリン様活性を示すことが明らかになった。この様に、4座か5座配位子かの違い、絶対配置や脂溶性(側鎖)の違いなどによる構造活性相関が明らかになった。
さらに、今回スクリーニングした錯体のうち、VO(GeG)およびVO(^mGeG^mm)錯体(^mG=G^m=N-メチルグリシン)のin vivoでの血糖正常化作用をテストした。5mgV/kgの腹腔内投与で、穏やかな血糖正常化作用がみられ、1週間の投与で血糖値がほぼ正常域(200mg/dl以下)に達した。投与中止後、数日経っても血糖値はほぼ正常域を保っていた。2つの錯体を比べると、VO(GeG)よりもVO(^mGeG^m)の方がより有効であった。また、BUN(血中尿素窒素)レベルはそれ程高いものではなく、体重の減少もなかったので毒性は低いものと思われた。しかし、残念ながら、これらの錯体の血糖正常化作用はいずれも、世界的にみて最も有望な錯体の一つであるピコリン酸-VO錯体より高いものではなかった。
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