多発性硬化症のTCR-CDR3ワクチンの開発に関する研究

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09557058
• 研究機関: 国立精神・神経センター
• 研究代表者: 山村 隆 国立精神・神経センター, 疾病研究第6部, 室長 (90231670)
• 研究分担者: 高橋 慶吉 国立精神, 神経センター・疾病研究第6部, 室長 (40117148) ; 田平 武 国立精神, 神経センター・疾病研究第6部, 部長 (80112332)
• キーワード: TCRワクチン / 多発性硬化症 / 神経免疫 / CDR3領域 / 抗イディオタイプ・ネットワーク

研究概要

脳炎惹芝性T細胞クローン4b.14aの抗原受容体(TCR)アルファ鎖のCDR3領域に相当するペプチド(CDR3ペプチド)は、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を含む各種自己免疫疾患を増悪させる(Yamamura et al.J.Neurosci.Res.45:706-713,1996)。これまでそのメカニズムは推測の域を出なかったが、今年度の研究でCDR3ペプチド特異的で疾患を増悪させる調節性T細胞の存在すること、この調節細胞が疾患の増悪に関与することが明らかになった。以上の結論は、CDR3ペプチド特異的T細胞の受け身移入実験によって証明された(Fazekas et al.論文準備中)。さらに、前年度樹立されたCDR3ペプチド特異的T細胞ハイブリドーマ4株のTCR配列を決定した結果、いずれも同一のTCR配列(Vベータ14陽性)を共有することがわかり、この調節細胞集団はin vivoでclonal expansionを起こしている可能性が示唆された。この推測の正しさは、singlestrand conformation polymorphism(SSCP)法による解析により確認された。すなわち、正常なSJL/JマウスのCD25陽性T細胞分画をSSCP法で調べたところ、Vベータ14陽性細胞のclonal expansionが確認され、この増殖したクローンのTCRがCDR3ペプチド特異的T細胞ハイブリドーマのTCRと同一であることがわかった。以上の結果は、疾患誘導を調節するCDR3特異的T細胞を標的にする新しい治療法の可能性を示唆した。すなわち、この細胞を不完全に刺激してTh2サイトカイン産生を誘導する、などの方法が考えられる。マウスではここまで詳細が明らかになったので、今後サルやヒトにおける調節性T細胞研究を進める必要がある。

研究成果

• [文献書誌] Zsolt Illes: "Identification of autoimmune T cells among in vivo expanded CD25^+ T cells in multiple sclerosis." Journal of Immunology. 162. 1811-1817 (1999)
• [文献書誌] 山村 隆: "抗原ペプチド療法とT細胞レセプター・ワクチン" 神経治療学. 15. 231-236 (1998)
• [文献書誌] 山村 隆: "T細胞ワクチン、T細胞レセプター・ワクチンを利用した免疫制御療法" 医学のあゆみ. 185. 239-243 (1998)
• [文献書誌] 山村 隆: "調節細胞研究から多発性硬化症治療へ" 医学のあゆみ. 185. 937-940 (1998)
• [文献書誌] Gyorgy Fazekas: "Enhancement of active and passive EAE by T cell receptor peptide specific T cells" 神経免疫学. 7. 32-33 (1999)
• [文献書誌] 山村 隆: "免疫性神経疾患におけるT細胞レセプターの解析" Brain Medical. 10. 17-22 (1998)
• [文献書誌] 山村 隆: "免疫学からみた神経系と神経疾患" 日本医学館(吉田孝人,糸山泰人,錫村明生編)(印刷中), (1999)
• [文献書誌] 山村 隆: "Annual Review 免疫1999" 中外医学社(菊地浩吉,奥村康,矢田純一編), (1998)