肝細胞増殖因子の循環器疾患における役割:-その病態生理学的意義と治療への応用-

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09557060
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 森下 竜一 大阪大学, 医学部, 助教授 (40291439)
• 研究分担者: 泰地 睦夫 住友製薬(株)総合研究所, 主任研究員 ; 守口 篤 大阪大学, 医学部, 助手 (10273666) ; 檜垣 實男 大阪大学, 医学部, 助教授 (70189744)
• キーワード: HGF / 血管新生 / 高血圧 / 糖尿病 / 内皮 / 虚血

研究概要

肝細胞の最も強力な増殖因子としてクローニングされた肝細胞増殖因子(HGF)は、肝細胞のみならず様々な細胞に増殖作用を持つことや再生作用を持つことが報告され、多様な生物活性を示すことが明らかになった。申請者らは、HGFが組織プラスミノーゲンアクチベーターなどと同じクリングル構造を持つことより、心血管系におけるHGFの機能解明を行ってきた。現在までに、1)HGFが内皮特異的増殖因子であること(J Hypertens 1996;Hypertension 1996);2)局所心血管HGF系の存在(BBRC 1996;Hypertension 1997);3)局所HGF系の調節機構(Hypertension 1997,1998);4)虚血による局所HGF産生低下とアポトーシス誘導(Kidney Inter 1998);5)高血糖性内皮傷害への局所HGF産生低下の関与(Diabetes 1997;Diabetologia 1997);6)閉塞性動脈硬化症や心筋梗塞に対してHGFによる血管新生が有用な治療であること(Hypertension 1998);7)HGFの抗線維化作用(Nature Med 1998)などを明らかにした。これらの結果は、現在心筋梗塞や閉塞性動脈硬化症などの難治性循環器疾患の有効な治療が乏しいことを考えると、サイトカインテラピーとしてのHGFの利用は重要である。HGF遺伝子導入による末梢性動脈疾患の遺伝子治療の臨床応用を現在学内の審査委員会に申請している。また、高血圧患者や閉塞性動脈硬化症患者では血中HGF濃度が増加しており、高血圧や糖尿病の合併症の簡便な指標として血清HGF濃度測定が有用であることも明らかにした。血清HGF濃度測定は動脈硬化病変の診断に使用できると考えられ、更に詳細な検討を行っている。

研究成果

• [文献書誌] Nakano N,Morishita R,: "Negative regulation of local hepatocyte growth factor(HGF)expression by angiotensin II and transforing growth factor-β in bloob vessels:potential role of HGF in cardiovascular disease." Hypertension. 32. 444-451 (1998)
• [文献書誌] Yo Y,Morishita R,: "Actions of hepatocyte growth factor as a local modulator in the kidny:potential role in pathogenesis of renal disease." Kidney International. 53. 50-58 (1998)
• [文献書誌] nakamura S,Morishita R,: "A novel vascular modulator,hepatocyte growth factor(HGF),as a potential index of the severity of hypertension." Biochemical Biophysics Research Communication. 242. 238-243 (1998)
• [文献書誌] Yo Y,Morishita R,: "Potential role of hepatocyte growth factor in the maintenance of renal structure:anti-apoptotic action of HGF on epithelial cells." Kidney International. 54. 1128-1138 (1998)
• [文献書誌] Ueki T,Kaneda Y,: "Curative gene therapy of liver cirrhosis by hepatocyte growth factor in rats." Nature Medicine. 5. 226-230 (1999)
• [文献書誌] Morishita R,Nakamura S: "Therapeutic angiogenesis induced by human recemoinant hepatocyte groeth factor in rabbit hind limb ischemia model as“cytokine supplement therapy."" Hypertensin. (in press).
• [文献書誌] Morishita R,Aoki M,: "Gene therapy for myocardial infarction." Kluwer Academic Publishers, 531-550 (1998)
• [文献書誌] Morishita R,Aoki M,: "Functional analysis of tissue renin-angiotensin Systemusing“Gain and Loss of Function"Approaches;In vivo test of in vitoro hypothesis.in“Angiotensin II receptor blockade;physiological and chinical implications."" Kluwer Academic Publishers(in press), (1997)