| 研究課題/領域番号 |
09557069
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
西本 清一 京都大学, 工学研究科, 教授 (10115909)
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| 研究分担者 |
芝本 雄太 京都大学, 再生医科学研究所, 助教授 (20144719)
周 玲 京都大学, 工学研究科, 助手 (50293890)
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| キーワード | 放射線活性化プロドラッグ / 放射線還元 / 5-フルオロウラシル / 2-オキソアルキル置換誘導体 / 細胞毒性 / 薬物動態 / 細胞内薬物放出 / in vivo増感効果 |
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| 研究概要 |
N1位に2-オキソアルキル基を置換した5-フルオロウラシル(5FU)誘導体でそのもの自身は抗がん効果を示さないが、放射線の作用下、低酸素細胞中で抗がん活性な5FUを放出するプロドラッグを対象として、平成9年度のスクリーニングによって有用性が高いと評価された化合物を重点的に採り挙げ、構造-活性相関を明らかにするするとともに、臨床応用の可能性を見極めるために下記評価試験を実施し、所定の成果を得た。
(1) プロドラッグ(1mM)を含む培養液に7.5〜22.5GyのX線を照射した後、この照射培養液中にSCCVII腫瘍細胞を懸濁した場合の細胞生存率と培養時間の関係を調べ、細胞毒性と5FU遊離量の関係を定量化した。
(2) SCCVII腫瘍の培養細胞を用いて、酸素条件下および低酸素条件下でプロドラッグ投与量を変化させ、各条件での細胞毒性およびin vitro増感活性を評価し、細胞内で放出される5FU量との相関を明らかにした。また、これらのin vitroデータに基づく構造-毒性相関および構造-活性相関を定量化し、分子設計指針として合成開発研究にフィードバックした。
(3) SCCVII腫瘍を担持したマウスを用いて、プロドラッグ投与量を変化させた(50〜200mg/kg)場合の血中濃度・腫瘍内濃度・脳内濃度に関する薬物動態を調べ、投与量毎の薬物動態特性を明らかにした。また、放射線照射を併用した場合に腫瘍内で放出される5FU量に及ぼす腫瘍内プロドラッグ濃度変化の影響を明らかにした。
(4) SCCVII腫瘍を担持したマウスを用いて、プロドラッグ投与(50〜200mg/kg)とX線照射(15Gy,22.5Gy)の併用効果を腫瘍増殖遅延法を用いて評価した。
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