癌の免疫核医学診断・治療を目的とする腫瘍部位解裂性ヨウ素標識試薬の開発

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09557071
• 研究機関: 宮崎医科大学
• 研究代表者: 川井 恵一 宮崎医科大学, 医学部, 助教授 (30204663)
• 研究分担者: 荒野 泰 京都大学, 薬学部, 助教授 (90151167)
• キーワード: 免疫核医学 / 癌の診断・治療 / 放射性ヨウ素標識試薬 / 腫瘍部位解裂性 / 酸解離性スペーサー / ヨウ素標識アミノ酸 / アミン-無水酸結合体

研究概要

本研究では、高い尿排泄性、生体内代謝安定性を有する一方で、腫瘍細胞への集積性を有する放射性ヨウ素標識化合物を酸性pHで開裂するスペーサーを介して蛋白質に結合する標識試薬の開発を目的とする。本年度は、以下の項目に対して検討を実施した。
1.腫瘍集積性ヨウ素標識化合物の探索・・・・生体内脱ヨウ素化反応をはじめとする分解代謝系に対する高い安定性、尿排泄性を具備する種々のヨウ素標識アミノ酸を選択し、合成した。マウスのエールリッヒ腹水癌細胞を用いる検討の結果、α-methyl-L-tyrosine、D-tyrosine等のヨウ素標識体が膜能動輸送機構への高い親和性を示し、腫瘍細胞へ投与後速やかに高く集積することが判明した。現在、他の腫瘍細胞系に関しても検討を継続している。
2.モデル結合体の作成・・・・上記検討の結果、ヨウ素標識チロシン誘導体が腫瘍細胞への高い集積性を示したことから、そのモデルとしてα-methyl-L-tyrosine、p-hydroxynorephedrineを選択し、一方、酸解離性スペーサーのアミン結合部位として数種の無水酸と結合させたモデル結合体を合成した。これらは反応性の違いはあるものの生成が確認されたが、再結晶法により分離精製できない結合体もあり、今後の課題が提示された。今回得られた結合体の標識は、簡便な操作で短時間に高い標確率を示し、精製後、高い放射化学的純度の無担体標識体が得られた。
3.モデル結合体の酸解離性の評価・・・・上記の結果得られたヨウ素標識モデル結合体を用い、種々のpHにおける解離性を評価した結果、今回検討したすべての結合体が血中pHでは48時間まで安定であった。更に、低pH環境において、本結合体の解離が進行し、特にアルキル側鎖を有する結合体ではpH感受性が高くなる傾向を示し、本標識試薬のデザインに有望な結果が得られた。

研究成果

• [文献書誌] K.Wakisaka,et al.: "A novel radioiodination reagent for protein radiopharmaceuticals with L-lysine as a plasma-stable metabolizable linkage to liberate m-iodohippuric acid after lysosomal proteolysis." Journal of Medicinal Chemistry. 40. 2643-2652 (1997)
• [文献書誌] Y.Arano,et al.: "Convenient and high-yield synthesis of DTPA-conjugated peptides:application of a monoreactive DTPA to DTPA-D-Phe-1-octreotied synthesis." Bioconjugate Chemistry. 8. 443-446 (1997)
• [文献書誌] T.Mukai,et al.: "Pharmacokinetic models to evaluate radiolabeling reagent for protein radiopharmaceuticals." Nuclear Medicine and Biology. 25. 31-36 (1998)
• [文献書誌] Z.Yao,et al.: "Targeting of interperitoneal tumors with avidin." Journal of National Cancer Institute. 90. 25-29 (1998)
• [文献書誌] L.C.Xu,et al.: "Synthesis and evaluation of hydroxamamide-based tetradentate ligands as a new class of thiol free chelating molecules for ^<99m>Tc radiopharmaceuticals." Nuclear Medicine and Biology. (印刷中). (1998)
• [文献書誌] Y,Arano,et al.: "Synthesis and Applications of Isotopically Labelled Compounds" 編集;R.Heys and D.G.Melillo 出版社;John Wiley & Sons,West Sussex,UK(印刷中), (1998)