肥満におけるインスリン抵抗性の機序の解明

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09557077
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 戸辺 一之 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (30251242)
• 研究分担者: 植木 浩二郎 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 鏑木 康志 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 為本 浩至 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 門脇 孝 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (30185889)
• キーワード: 肥満 / チアゾリジン誘導体 / インスリン抵抗性 / 脂肪細胞 / レプチン

研究概要

肥満は高脂血症、代謝や高血圧をともないやすく、動脈硬化性病変を高率に合併し、その予防は国民的課題である。近年、インスリン抵抗性改善剤として開発されたチアゾリジン誘導体(トログリタゾンなど)は、肥満者におけるインスリン抵抗性を改善し注目されている薬剤である。我々は、インスリン抵抗性のモデル動物であるZucker fa/faラットにトログリタゾンを投与し、トログリタゾンのインスリン抵抗性の改善の機序について検討した。トログリタゾンを投与したZucker fa/faラットの脂肪組織の組織所見を検討すると、トログリタゾン投与群の場合には、皮下脂肪組織も後腹膜脂肪組織もともに小さな脂肪細胞の数が増加し、大きな脂肪細胞の数が減少していることが明らかになった。実際、非投与群に比べ2500μm^2以下の小脂肪細胞の数は約4倍に増加し、5000μm^2以上の大脂肪細胞の数は約50%に減少していた。小さな脂肪細胞はトログリタゾンの投与で分化したばかりのまだ若々しい脂肪細胞と考えられこの脂肪細胞には骨格筋でのインスリン抵抗性を改善する作用があり、一方、大きな脂肪細胞は脂質が蓄積し、糖代謝改善作用の低下したインスリン抵抗性を増悪する作用を有する脂肪細胞と考えられた。事実、肥満/インスリン抵抗性の脂肪組織でその発現が上昇していることが報告されているTNFαやレプチンなどの発現をトログリタゾン投与群、非投与群で検討すると投与群の白色脂肪細胞ではTNFαもレプチンも低下していることが明らかとなり、白色脂肪細胞の全重量は変化していないがその質的な変化がおこっていることが判明した。

研究成果

• [文献書誌] Tobe,K., et al: "Tyrosine phosphorylation of EGF receptor induced by growth hormone via JAK2 kinase." Nature. (in press). (1997)
• [文献書誌] Tobe,K., et al: "Troglitazone increases the number of small adipocytes without the change of white adipose tissue mass in obese Zucker rats." J.Clin.Invest.(in press).
• [文献書誌] Tobe,K., et al: "Protein kinase B (c-Akt) regulates glucose transport,glycogen synthesis and protein synthesis by insulin." J.Biol.Chem.(in press). (1997)
• [文献書誌] Tobe,K., et al: "Development of non-insulin-dependent diabetes mellitus in the double knockout mice with disruption of insulin receptor substrate-1 and b-cell glucokinaze genes:genetic reconstitution of diabetes as a polygenic disease." J.Clin.Invest.99. 861-866 (1997)
• [文献書誌] Tobe,K., et al: "Role of insulin receptor substrate-1 and pp60 in the regulation of insulin-induced glucose transport and GLUT4 translocation in primary adipocytes." J.Biol.Chem.272. 25839-25844 (1997)
• [文献書誌] Tobe,K, et al: "Csk enhances insulin-stimulated dephosphorylation of focal adhesion proteins." Mol.Cell.Biol.16. 4765-4772 (1996)