動脈硬化症及び肥満の病態モデル動物の開発と脂質蓄積に共通する分子機構の解明

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09557079
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山田 信博 東京大学, 医学部・附属病院, 助教授 (40200729)
• 研究分担者: 矢作 直也 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 原田 賢治 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 石橋 俊 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (90212919)
• キーワード: 動脈硬化 / 肥満 / ホルモン感受性リパーゼ / ノックアウトマウス

研究概要

私共は細胞内脂質代謝の研究を行うことにより脂質蓄積組織である血管や脂肪組織における脂質蓄積メカニズムを解明して、動脈硬化症や肥満症、高脂血症、耐糖能異常に共通する成人病の病態について明確にしていきたい。
動脈硬化症及び肥満、高脂血症、耐糖能異常に共通する脂質蓄積に関与するインスリン感受性の候補遺伝子として、細胞内コレステロール代謝及び中性脂肪代謝調節に共通して関与するホルモン感受性リパーゼ(HSL)と中性コレステロール氷解酵素(NCEH)に注目して、本研究では本酵素のgene targettingを行なうことにより、その生理的役割を明確にして、動脈硬化症及び肥満に共通する脂質蓄積機構を明らかにしたい。
私共はすでにHSLの遺伝子ターゲティングに成功し、HSLノックアウトマウスの系列を樹立した。HSLノックアウトマウスのフェノタイプを解析したところ、男性不妊を認め、精子形成不全との関係が推察された。また血中FFAレベルは減少するものの、著明な低下は認めず、HSL以外の中性脂肪分解酵素が新たに存在することが示唆された。またマクロファージにはNCEH活性を認め、NCEH活性に関しても組織による多様性が存在していた。
さらに、本マウスにおける肥満やインスリン抵抗性、耐糖能異常など各種病態生理を検討する予定である。

研究成果

• [文献書誌] 山田信博,後藤田貴也 他: "Skipping of exon 14 and possible instability of both the mRNA and the resultant truncated protein underlie a common cholesteryl ester transfer protein deficiency in Japan." Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.17. 1376-1381 (1997)
• [文献書誌] 山田信博,渡辺嘉郎 他: "Relationship between HLA-C locus and restenosis after coronary artery balloon angioplasty." JAMA. 277. 983-984 (1997)
• [文献書誌] 山田信博,大須賀淳一 他: "Effects of apo E deficiency on plasma lipid levels in mice lacking APOBEC-1." Biochem.Biophys.Res.Commun.236. 375-378 (1997)
• [文献書誌] 山田信博,阿部秀樹 他: "Hypertension,hypertriglyceridemia,and impaired endothelium-dependent vascular relaxation in mice lacking insulin receptor substrate-1" J Clin Invest. 101. 1784-1788 (1998)
• [文献書誌] 山田信博,大須賀淳一 他: "Cholesterol lowering in low density lipoprotein receptor knockout mice overexpressing apolipoprotein E." J Clin Invest. 102. 386-394 (1998)
• [文献書誌] 山田信博,大橋健 他: "A truncated species of apolipoprotein B(B-38.7)in a patient with homozygous hypobetalipoproteinemia associated with diabetes mellitus" Arterioscler Thromb Vasc Biol.18. 1330-1334 (1998)