| 研究課題/領域番号 |
09557080
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
内分泌・代謝学
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
中尾 一和 京都大学, 医学研究科, 教授 (00172263)
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| 研究分担者 |
藤沢 幸夫 武田薬品, 創薬研究本部, 主任研究員
小川 佳宏 京都大学, 医学研究科, 助手 (70291424)
細田 公則 京都大学, 人間・環境学研究科, 助手 (40271598)
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| 研究期間 (年度) |
1997 – 1998
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| キーワード | レプチン / トランスジェニックマウス / 肥満 / 摂食調節 / エネルギー消費 / 白色脂肪 / インスリン感受性 / やせ |
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| 研究概要 |
【目的】エネルギー代謝調節系の破綻により、糖尿病や肥満が生ずる。糖尿病・肥満は生活習慣病の主な原因であり、その治療薬の開発、病態生理の解明のために、エネルギー代謝調節系の研究は重要である。本研究では、エネルギー代謝調節系の解明を目指して、エネルギー代謝調節系の分子のトランスジェニックマウスを作製し、そのエネルギー代謝調節系の病態生理的意義を検討した。特に、本研究では、レプチンの肝臓特異的過剰発現マウスを作製し、レプチンの慢性作用を検討した。
【研究方法】肝細胞特異的にマウスレプチン遺伝子をSerum amyloid component Pのプロモーターで過剰発現させるベクターを構築し、BDF1マウスの受精卵にマイクロインジェクトし、トランスジェニックマウスを得た。その摂食量、体重、糖代謝、体温を検討した。
【研究結果】血中レプチン濃度に関して、レプチン過剰発現トランスジェニックマウスでは約100ng/mlと対照マウスの約10倍であり、その体重は対照マウスの約70%であり、また白色脂肪組織と褐色脂肪組織の大半が欠如した"fatless mouse"であった。IPGTTやIPITTの検討で、インスリン感受性の増加が観察された。さらに体温の1.5-2℃の上昇、また収縮期血圧の有意な上昇(119.2±2.3vs.102.6±2.6mmHg,P<0.001)が認められた。
【結論と考察】今回、我々は、対照の血中レプチン濃度の約10倍の濃度を示すレプチン過剰発現トランスジェニックマウスの作製に成功した。このトランスジェニックマウスは対照マウスの約70%の体重であり、脂肪組織の欠如したfatless mouseであった。また、体温の上昇から、レプチンがエネルギー消費増加作用を示すことが明らかになった。さらにレプチンの昇圧作用が明らかになった。レプチン過剰発現トランスジェニックマウスは、今後、レプチンの長期慢性作用の検討に有用と考えられ、また、やせのモデル動物である。今後、このマウスで、レプチン-レプチン受容体系以降のエネルギー代謝調節系のシグナルを検討することにより、エネルギー代謝調節系の分子機構の全体像が明らかになることが期待される。
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