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2000 年度 研究成果報告書概要

細胞周期抑制因子の遺伝子導入による増殖性糸球体腎炎の遺伝子治療の試み

研究課題

研究課題/領域番号 09557090
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分展開研究
研究分野 腎臓内科学
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

寺田 典生  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (30251531)

研究分担者 辻田 代志雄  三共株式会社, 第一生物研究所, 所次長
研究期間 (年度) 1997 – 2000
キーワードアデノウイルス / サイクリン / 細胞周期 / 糸球体腎炎 / メサンギウム細胞 / cGMP / HMG-CoA還元酵素阻害薬 / グルココルチコイド
研究概要

平成9年度から平成12年度において行われた本研究では、腎病変において、最も頻度が高い糸球体病変の病態を解明するため、メサンギウム細胞の増殖の機序を細胞内情報伝達系及び、細胞周期調整遺伝子の発現の点から検討した。我々は、まずメサンギウム細胞の増殖に関与する因子の一つがPDGF-B鎖とb受容体の発現亢進であることをつきとめた。次にPDGF、TGF-bなどを含めた増殖因子によりどのようにメサンギウム細胞の増殖の調節がなされているかを、細胞膜から核内に至るまでの細胞内情報伝達系の生理的および、病的意義につき検討を加えた。特にMAP kinase(K),p38K cascadeは各種受容体の刺激を細胞増殖、蛋白合成など種々の細胞機能に伝達、変換していると考えられるが、その生理的役割を検討した。我々は、尿細管細胞およびメサンギウム細胞において、活性型MAPKKを強制発現させるとcyclin D1 promoter活性が亢進し細胞周期はG1-Sへ移行すること、一方TGF-bがTGF-b-activating kinase(TAK)1-MKK6-p38Kの活性化によりcyclin D1 promoter活性を抑制し細胞増殖を抑制することを示した。またPDGFなどによるメサンギウム細胞の増殖にはcyclin D1の遺伝子発現とRb蛋白のリン酸化が必須であり、アデノウイルスを用いた細胞周期抑制遺伝子(p16,p21)の強制発現により、細胞周期は抑制されることを報告した。HMG-CoA還元酵素阻害薬が、細胞周期抑制遺伝子(p27)の転写亢進を介して、メサンギウム細胞の増殖抑制をきたすことをin vitro及びin vivoの系で示した。またANP,CNP及びそのsecond messengerであるcGMPが、cyclin Eの転写活性を低下させることにより、腎細胞での細胞周期抑制を引き起こすことを報告した。またグルココルチコイドがメサンギウム細胞の細胞周期抑制をp21を介して起こすことをin vivo及びin vitroで示した。
特定の遺伝子のアデノウイルス等を用いての導入については、基礎的検討で、尿管からアデノウイルスを導入する方法を開発し発表した.

  • 研究成果

    (50件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (50件)

  • [文献書誌] Y.Terada et al: "Overexpression of cell cycle inhibitors (p16INK4 and p21cip1) and cyclin D1 using adenovirus regulates proliferation of rat mesangial cells"Journal of American Society of Nephrology. 8. 51-60 (1997)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Y.Terada et al: "Expression of PDGF and PDGF receptor mRNA in glomerulus of IgA nephropathy"Journal of American Society of Nephrology. 8. 817-819 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] A.Owada et al: "Microlocalization and effects of adrenomedullin in nephron segments and in mesangial cells of the rat"American Journal of Physiology. 274. F691-F697 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Y.Terada et al: "Cyclin D1, p16, and Rb regulate mitogenic signaling of endothelin in rat mesangial cells"Kidney International. 53. 76-83 (1998)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Y.Terada et al: "Mitogen-activated protein kinase cascade and cell cycle-related genes in the kidney"Clin Exper Nephrol. 2. 218-224 (1998)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] H.Nonoguchi et al: "Renaleffects of temocaprol hydrochloride(CS-622) in patients with benigh nephroscrelosis"Nephrology. 4. 183-186 (1998)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Y.Terada et al: "Regulation of cyclin D1 expression and cell cycle progression by MAPK cascade"Kidney International. 56. 1258-1261 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] O.Nakashima et al: "Inducible nitric oxide synthase can be induced in the absence of active NF-kB in rat mesangial cells"Journal of American Society of Nephrology. 10. 721-729 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] S.Inoshita: "Role of E2F1 in the induction of G1 cyclins, cyclin D1, E, and A, and mesangial cell proliferation"Kidney International. 56. 1238-1241 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] K.Taniguchi: "Introduction of p16INK4a sequence gene as a novel therapeutic strategy for the treatment of rheumatoid arthritis"Nature Medicine. 5. 760-767 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] S.Inoshita et al: "Roles of E2F1 in mesangial cell cycle in vitro"Kidney International. 56. 2086-2095 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] M Kuwahara et al: "Transmembrane helix 5 is critical for the high water permeability of aquaporin"Biochemistry. 38. 16340-16346 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Y.Terada et al: "Lovastatin inhibits mesangial cell proliferation via p27Kip1"Journal of American Society of Nephrology. 9. 2235-2243 (1998)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] M Kuwahara et al: "A water channel of the nematode C.elegans and its implications for channel selectivity of MIP proteins"American Journal of Physiology. 275. C1459-C1464 (1998)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] M.Nagaka et al: "Cell cycle regulation and defferentiation in the human podocyte lineage"American Journal of Pathology. 153. 1511-1520 (1998)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] M.Tamamori: "Essential roles for G1 cyclin-dependent kinase activity in development of cardiomyocyte hypertrophy"American Journal of Physiology. 275. H2036-H2040 (1998)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Y.Terada et al: "TGF-b-activating kinase-1 inhibits cell cycle and expression of cyclin D1 and A in LLC-PK1 cells"Kidney International. 56. 1378-1390 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Y.Terada et al: "Cell cycle inhibitors (p27Kip1 and p21CIP1) cause hypertrophy in LLC-PK1 cells"Kidney International. 56. 494-501 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] O.Nakashima et al.: "Activated STAT1 supresses proliferation of cultured rat mesangial cells"Kidney International. 57. 2249-2257 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] K.Nasu et al.: "Adenoviral Transfer of Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor Genes Suppresses Collagen-Induced Arthritis in Mice"Journal of Immunology. 165. 7246-7252 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] M.Kuwahara et al: "Functional characterization of a water channel of the nematode Caenorhabditis elegans"Biochimica et Biophysica Acta-Gene Structure & Expression. 1517. 107-112 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Y.Terada et al: "Gene transfer and expression of SMAD7 using adenovirus combined with in vivo electroporation in unilateral ureteral obstruction in rats"Kidney International. (in press).

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Y.Terada et al: "Glucocorticoids stimulate p21^<CIP1> and arrest cell cycle in vitro and in anti-GBM glomerulonephritis"Kidney International. (in press).

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] S.Hanada et al: "Cyclic GMP using adenovirus inhibits Cyclin E Transcription and mesangial cell cycle"American Journal of physiology. (in press).

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Y.Terada, T.Yamada, O.Nakashima, M.Tamamori, H.Ito, S.Sasaki, F.Marumo: "Overexpression of cell inhibitors(p16INK4 and p21cip1)and cyclin D1 using adenovirus regulates proliferation of rat mesangial cells."Journal of American Society of Nephrology. 8. 51-60 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Y.Terada, T.Yamada, O.Nakashima, S.Sasaki, H.Nonoguchi, K.Tomita, F.Marumo: "Expression of PDGF and PDGF receptor mRNA in glomerulus of IgA nephropathy."Journal of American Society of Nephrology. 8. 817-819 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] A.Owada, H.Nonoguchi, Y.Terada, F.Marumo, K.Tomita: "Microlocalization and effects of adrenomedullin in nephron segments and in mesangial cells of the rat."American Journal of Physiology. 274. F691-F697 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Y.Terada, S.Inoshita, O.Nakashima, T.Yamada, M.Tamamori, H.Ito, S.Sasaki, F.Marumo: "Cyclin D1, p16, and Rb regulate mitogenic signaling of endothelin in rat mesangial cells."Kidney International. 53. 76-83 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Y.Terada, S.Inoshita, O.Nakahsima, T.Yamada, M.Kuwahara, S.Sasaki, F.Marumo: "Lovastatin inhibits mesangial cell proliferation via p27Kip1"Journal of American Society of Nephrology. 9. 2235-2243 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Y.Terada, O.Nakashima, S.Inoshita, M.Kuwahara, S.Sasaki, F.Marumo: "Mitogen-activated protein kinase cascade and cell cycle-related genes in the kidney."Clin Exper Nephrol. 2. 218-224 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] H.Nonoguchi, A.Owada, I.Uehara, S.Kiyama, Y.Terada, F.Marumo, K.Tomita: "Renaleffects of temocaprol hydrochloride(CS-622)in patients with benigh nephroscrelosis"Nephrology. 4. 183-186 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] M Kuwahara, K.Ishibashi, Y.Gu, Y.Terada, Y.Kohara, F.Marumo, S.Sasaki: "A water channel of the nematode C.elegans and its implications for channel selectivity of MIP proteins."American Journal of Physiology. 275. C1459-C1464 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] M.Nagaka, K Nakayama, Y Terada, S Hoshi, T.Watanabe: "Cell cycle regulation and differentiation in the human podocyte lineage."American Journal of Pathology. 153 : 5. 1511-1520 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] M.Tamamori, H.Ito, M.Hiroe, Y.Terada, F.Marumo, M.Ikeda: "Essential roles for G1 cyclin-dependent kinase activity in development of cardiomyocyte hypertrophy."American Journal of Physiology. 275. H2036-H2040 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Y.Terada, O.Nakashima, S.Inoshita, M.Kuwahara, S.Sasaki, F.Marumo: "TFG-b-activating kinase-1 inhibits cell cycle and expression of cyclin D1 and A in LLC-PK1 cells."Kidney International. 56. 1378-1390 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Y.Terada, S.Inoshita, O.Nakashima, M.Tamamori, H.Ito, M.Kuwahara, S.Sasaki, F.Marumo: "Cell cycle inhibitors(p27Kip1 and p21CIP1)cause hypertrophy in LLC-PK1 cells."Kidney International. 56. 494-501 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Y.Terada, S.Inoshita, O.Nakashima, M.Kuwahara, S.Sasaki, F.Marumo: "Regulation of cyclin D1 expression and cell cycle progression by MAPK cascade."Kidney International. 56. 1258-1261 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] O.Nakashima, Y.Terada, S.Inoshita, M.Kuwahara, S.Sasaki, F.Marumo: "Inducible nitric oxide synthase can be induced in-the absence of active NF-kB in rat mesangial cells : involvement of JAK2 signaling pathway."Journal of American Society of Nephrology. 10. 721-729 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] S.Inoshita, Y.Terada, O.Nakashima, M.Kuwahara, S.Sasaki, F.Marumo: "Role of E2F1 in the induction of G1 cyclins, cyclin D1, E, and A, and mesangial cell proliferation."Kidney International. 56. 1238-1241 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] K.Taniguchi, H.Kohsaka, N.Inoue, Y.Terada, H.Ito, K.Hirokawa, N.Miyasaka: "Introduction of p16INK4a sequence gene as a novel therapeutic strategy for the treatment of rheumatoid arthritis."Nature Medicine. 5. 760-767 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] S.Inoshita, Y.Terada, O.Nakashima, M.Kuwahara, S.Sasaki, F.Marumo: "Roles of E2F1 in mesangial cell cycle in vitro."Kidney International. 56. 2086-2095 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] M Kuwahara, I.Shinbo, K.Sato, Y.Terada, F.Marumo, S.Sasaki: "Transmembrane helix 5 is critical for the high water permeability of aquaporin."Biochemistry. 38. 16340-16346 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] O.Nakashima, Y.Terada, S.Hanada, K Yamamoto, M.Kuwahara, S.Sasaki, F.Marumo: "Activated STAT1 supresses proliferation of cultured rat mesangial cells."Kidney International. 57. 2249-2257 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] K Nasu, H Kohsaka, Y Nonomura, Y Terada, H Ito, K Horikawa, N Miyasaka: "Adenoviral Transfer of Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor Genes Suppresses Collagen-Induced Arthritis in Mice."J Immunol. 165. 7246-7252 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] M.Kuwahara, T.Asai, K.Sato, I.Shinbo, Y.Terada, F.Marumo, S.Sasaki: "Functional characterization of a water channel of the nematode Caenorhabditis elegans. Biochimica et Biophysica Acta - Gene Structure & Expression."Biochimica et Biophysica Acta - Gene Structure & Expression.. 1517(1). 107-112 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Y Terada, S Hanada, M Kuwahara, S Sasaki, F Marumo: "Gene transfer and expression of SMAD7 using adenovirus combined with in vivo electroporation in unilateral ureteral obstruction in rats."Kidney International. (in press).

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Y.Terada, S,Inoshita, S.Hanada, H.Shimamura, M.Kuwahara, W.Ogawa, M.Kasuga, S.Sasaki, and F.Marumo: "Hyperosmolality Activates Akt and Regulates Apoptosis in Renal Tubular Cells."Kidney International. (in press).

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Y.Terada, T.Okado, S.Inoshita, S.Hanada, M.Kuwahara, S.Sasaki, T.Yamamoto, F.Marumo: "Glucocorticoids stimulate p21CIP1 and arrest cell cycle in vitro and in anti-GBM glomerulonephritis."Kidney International. (in press).

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] S.Hanada, Y Terada, S.Inoshita, SM.Lormann, S.Sasaki, F.Marumo: "Cyclic GMP using adenovirus inhibits Cyclin E Transcription and mesangial cell cycle."American Journal of Physiology. (in press).

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Y Nonomura, H Kohsaka, K Nasu, Y Terada, M Ikeda, N Miyasaka: "Suppression of arthritis by forced expression of cyclin-dependent kinase inhibitor p21cip1 gene into the joints."International Immunol 2001. (in press).

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より

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公開日: 2002-03-26  

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