本態性高血圧症におけるエンドセリン変換酵素の役割と治療薬の開発に関する研究

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09557091
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 冨田 公夫 熊本大学, 医学部, 教授 (40114772)
• 研究分担者: 曽我部 啓三 藤沢薬品工業(株)探索研究所, 主任研究員 ; 野々口 博史 熊本大学, 医学部付属病院, 講師 (30218341) ; 岩岡 大輔 熊本大学, 医学部付属病院, 講師 (30184857)
• キーワード: 本態性高血圧 / SHR / エンドセリン / エンドセリン変換酵素 / 尿細管 / Na代謝

研究概要

本態性高血圧は家族内発症の強い疾患であり、遺伝子異常について多方面より検討されている。本症における腎の役割は重要であり、腎血流量や糸球体濾過量の減少が知られているがその機序についてはまだ明らかではない。種々の高血圧において血漿中のエンドセリン濃度の高値が報告されているが軽度でありその意義はまだはっきりしない。エンドセリンは本来、血管内皮、糸球体、集合尿細管で産生される局所ホルモンであり、血中濃度は微量でその測定は必ずしも活性の指標とはなり得ない。組織における局所エンドセリン濃度が重要であり、不活性の基質から活性型のエンドセリンに変えるエンドセリン変換酵素がエンドセリン産生量を規定するうえで重要な役割をしていると考えられる。最近になりエンドセリン変換酵素がクローニングされ分子生物学的検討が可能になった。
本態性高血圧症の動物モデルであるSHRにおいて糸球体、尿細管におけるエンドセリン変換酵素たんぱく、およびエンドセリン変換酵素mRNAについて検討した。4週のSHRでは糸球体のエンドセリン変換酵素mRNAは変化がなかったが、近位尿細管、ヘンレループ、髄質内層集合尿細管のエンドセリン変換酵素mRNAが上昇していた。12週においては糸球体のエンドセリン変換酵素mRNAおよび近位尿細管、ヘンレループのエンドセリン変換酵素mRNAが上昇していた。これらより高血圧発症前より尿細管でのエンドセリン変換酵素活性上昇していることがわかり、尿細管からのNa再吸収亢進が高血圧発症に関与している可能性が示された。

研究成果

• [文献書誌] S. Naomi,: "Endothelin-1 inhibits endothelin converting enzyme-1 expression in cultured rat pulmonary endothelial cells." Circulation. 97. 234-236 (1998)
• [文献書誌] Y. Kitamoto,: "Vascular endothelial growth factor (VEGF) is an essential molecule for mouse kidney development : glomerulogenesis and nephro ons for cell injury."
• [文献書誌] Kitamura. K.,: "Inhibition of nitric oxide synthase activity and nitric oxide-dependent calcium influx inrenalepithelial cells by cyclic adenosine monophosphate : implications for cell injury." J. Am. Soc. Nephrol.8. 558-568 (1997)
• [文献書誌] Disashi Tumba,: "Endothelin converting enzyme-1 gene expression in the kidney of spontanously hypertensive rats." Hypertension. 30. 1591-1597 (1997)
• [文献書誌] H. Nonoguchi,: "Low-protein diet and progression of chronic renal failure." Lancet. 350. 146- (1997)
• [文献書誌] Jun Koike,: "Quasi-steadiness approximationfor the two-compartment solute kinetic model." Kidney Int.52. 821-831 (1997)