変異型ヘルペスウイルスを用いた悪性脳腫瘍に対する複合的遺伝子治療法の開発

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09557121
• 研究機関: 慶応義塾大学
• 研究代表者: 矢崎 貴仁 慶應義塾大学, 医学部, 専任講師 (80200484)
• 研究分担者: 星 道生 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (00265844) ; 須川 誠 中外製薬(株), 研究主査(研究員) ; 寺尾 聡 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (70276278) ; 植村 慶一 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (90049792) ; 河瀬 斌 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (40095592)
• キーワード: 脳腫瘍 / 単純ヘルペスウイルス / 浸潤抑制因子 / サイトカイン / 遺伝子治療

研究概要

本研究では、遺伝子組み換えにより多遺伝子機能を欠損させた複製型単純ヘルペスウイルス(HSV)G207による抗腫瘍効果に、浸潤に関与するマトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)の抑制因子であるTIMP-2または腫瘍免疫を誘導するサイトカインを組み合わせ治療効率の向上を試みる。G207は、HSV-1のゲノムがらICP6とICP34.5を不活化させたもので、腫瘍細胞でのみ複製増殖し細胞を障害させることがすでに申請者らによって明らかにされている。G207はまた、抗ウイルス剤であるガンシクロビルに対する高感受性と、39度では複製しないという温度感受性を獲得しており、野生型への復帰も無視できる程度に低率のため臨床応用への安全性も高い。しかし、非常に速い速度で増殖中の腫瘍では、ウイルスの複製増殖が腫瘍の増殖に追い付かず、治療効果が十分に得られなかった。そこで本研究ではTIMP-2、INF-γ、GMCSFを発現するプラスミドベースのdefective HSV vectorの作製を行い、それぞれtrans well chamberを用いたin vitroの系、マウスsyngenic modelを用いたin vivoの系で検討を行った。その結果、TIMP2発現defective HSV vectorを感染させた場合in vitroでの腫瘍浸潤能が抑制され細胞障害効果が向上、in vivoの皮下腫瘍移植モデルではINF-γ発現defective HSV vectorを感染させた場合が最も治療効果が高まることが確認された。

研究成果

• [文献書誌] Rabkin SD., Yazaki T.et al: "Gene Therapy:Targeting tumor cells for destruction." Hum Cell. 9. 265-276 (1997)
• [文献書誌] Hunter WD., Yazaki,T.et al: "Intracerebral inoculation of replication-competent herpes simplex virus mutant G207 in non-human primates." J Neurosurg.(in press).
• [文献書誌] YazakiT., Uyemura K.et al: "Experimental gene therapy of gliomas by herpes simplex viruses." J.Neurochem.69. S131 (1997)
• [文献書誌] Yazaki T., Uyemura K.et al: "Experimental gene therapy for gliomas by both replication-competent and replication-defective herpes simplex viruses." Soc.Neurosci.Abst.23. 2447 (1997)
• [文献書誌] Yazaki T,. Uyemura K.et al: "Defective herpes simplex virus vectors for the study of neural regeneration." Keio J.Med.46 Suppl. A67 (1997)
• [文献書誌] Yazaki T., Uyemura K.et al: "Functional analysis of the effect of tissue inhibitor of metalloproteinase-2 on the migration and invasion of human malignant glioma cells." Neurochem.Res.22. 872 (1997)