MMP及びTIMPの遺伝子発現抑制による悪性腫瘍の基底膜浸潤・転移の抑制法の開発

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09557124
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 岩本 幸英 九州大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00213322)
• 研究分担者: 小田 義直 九州大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (70291515)
• キーワード: 骨肉腫 / 転移 / 浸潤 / MMP / TIMP

研究概要

悪性骨軟部腫瘍患者の死因のほとんどを占める遠隔移転の分子機構の解明と、その抑制法の開発は、社会的急務である。転移に際し、悪性腫瘍細胞は原発巣から血管内への播種、転移巣での新生血管から転移標的臓器内への迷入の2度にわたり血管内皮細胞下の基底膜を浸潤、破壊する。この基底膜浸潤は、転移成立までの多段階のプロセスのなかで最も重要なステップであると考えられている。基底膜浸潤には、基底膜の酵素的破壊が必須であるが、それに関わる因子として、MT1-MMP(membranes-type1 matrix metalloproteanase)、MMP-2およびTIMP-2が重要である。前年度までの研究で、我々は、骨肉腫の浸潤、転移のメカニズムとして、autocrineあるいはparacrineで作用する、TNF-aをはじめとする腫瘍産生サイトカインが促進的に働き、その際、転写因子NF-kBのシグナル伝達経路は、基底膜浸潤における基底膜への接着、酵素的破壊以外のプロセス、すなわち、基底膜内の運動を抑制していること、経口投与可能な新しいMMP阻害剤であるOPB-3206を用い、in vivoで腫瘍増殖と肺転移を抑制する効果があること、を明らかにした。平成11年度においては、低分子量GTP結合蛋白質Rhoの活性化によるストレスファイバーの構築が、骨肉腫細胞における細胞形態の変化を制御し、Rhoを介するシグナルによって、MT1-MMP、TIMP-2および活性化MMP-2の発現が制御されていること、軟骨肉腫において、MT1-MMP、TIMP-2およびMIMP-2の発現が、組識学的悪性度と密接な関連があること、を明らかにした。さらに、組識学的な軟骨基質の破壊と、MT1-MMP、TIMP-2およびMMP-2の発現にも相関がみられ、これらの因子が軟骨肉腫細胞の浸潤能に重要な働きをしていることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Iwamoto Y.: "Diagnosis and treatment of soft tissue tumors."J.Orthop.Sci,. 4. 54-65 (1999)
• [文献書誌] Saito T: "Lymphangioma presenting as a dumbbell tumor in the epidural space of the lumbar spine."Spine,. 24(1). 74-76 (1999)
• [文献書誌] Shono T: "A new synthetic matrix metalloproteinase inhibitor modulates both angiogenesis and urokinase type plasminogen activator activity."Angiogenesis.. 2(4). 319-329 (1999)
• [文献書誌] Sakamoto A: "Expression of membrane type 1 matrix metallcp roteinase,matrixco roteinase2 and tissue inhibitor of metallco roteinase2 in human cartilaginous tumors with spedial onphasis on mesenchymal and dedifier on tiated chondrosarcoma"J.Cancer Res.Clin.Oncol.. 125. 541-548 (1999)
• [文献書誌] Sakamoto A: "A comparative study of fibrous dysplasia and osteofidrous dysplasia with regard to expressions of cfos and cjun products and bone matrix proteins"Hum Pathol. 30(12). 1418-1426 (1999)
• [文献書誌] Shinokuma A: "Evaluation of Epstein-Barr virus infection in sinonasal small round cell tumors."J.Cancer Res.Clin.Oncol.. 126. 12-18 (2000)
• [文献書誌] Kitamura T: "Nerve sheath ganglion of the ulnar nerve."Arch. Orthop. Trauma. Surg.. 120. 108-109 (2000)
• [文献書誌] Oda Y: "Expression of hepatocyte growth factor(HGF)/scatter factor and its receptor c-MET correlates with poor prognosis in synovial sarcoma."Hum. Pathol. in press. (2000)
• [文献書誌] Kawauchi S: "Prognostic significance of apoptosis in. synovial sarcoma:Correlation with clinicopathologic parameters, cell proliterative activity and expression of apoptosis-related proteins."Mod Pathol. in press. (2000)
• [文献書誌] Sakamoto A: "A comparative of fibrous dysplasia and osteofibrous dysplasia with regard to Gs α mutation at Arg201 codon: Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism analysis of paraffin-embedded tissues."J.Molecular Diagnosis. in press. (2000)
• [文献書誌] Oda Y: "Comparison of histologic changes and changes in. nm23 and c-MET expression between primary and metastatic sites in osteosarcome. A clinicopathologic and immunohistochemical study,"Hum Pathol. in press. (2000)
• [文献書誌] 小田義直: "小児の軟部組識の線維腫症、その他の類似病変"病理と臨床. 17. 456-462 (1999)
• [文献書誌] 小田義直: "低悪性線維粘液肉腫"病理と臨床. 17. 937-938 (1999)
• [文献書誌] 小田義直: "滑膜肉腫の形態と遺伝子診断"福岡医学雑誌. 90(7&8)(表紙). (1999)
• [文献書誌] 岩本幸英: "悪性腫瘍手術に対する患肢温存手術-患肢温存手術の現況と展望-"マルホ整形外科セミナー 放送内容集. (印刷中). (2000)
• [文献書誌] 岩本幸英: "転移性骨腫瘍の病態と診断"関節外科-臨床と基礎-. (印刷中). (2000)
• [文献書誌] 岩本幸英 (分担執筆): "今日の治療指針1999年度版 -私はこう治療している-"医学書院. 1494 (1999)
• [文献書誌] 岩本幸英 (分担執筆): "整形外科最新の治療"南江道. (1999)
• [文献書誌] 岩本幸英 (分担執筆): "今日の整形外科治療指針 第4版"医学書院. 816 (1999)
• [文献書誌] 岩本幸英 (分担執筆): "今日の治療指針 2001年度版-私はこう治療している-"医学書院(印刷中). (2000)