超原子価ヨウ素化合物の分子設計と医薬品の開発

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09557181
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 落合 正仁 徳島大学, 薬学部, 教授 (50127065)
• 研究分担者: 大野 左千雄 マルコ製薬株式会社, 創薬研究所, 所長 ; 渋谷 雅之 徳島大学, 薬学部, 教授 (40027066)
• キーワード: 超原子価化合物 / 有機ヨウ素化合物 / 抗真菌活性 / アルキニルヨーダン / アルケニルヨーダン / DNA切断活性 / エンジイン / ラジカル

研究概要

in vitro抗菌力試験において優れた活性を示した超原子価アルケニルヨーダン及びアルキニルヨーダンを用いて、マウス実験的カンジダ感染モデルによるin vivo抗菌力試験を実施した。Candida albicansTIMMo239をICR系雄性マウスに静脈内注射し、その後ヨードニウム塩を腹腔内投与する。菌感染後12日間のマウスの生存率を観察して、その生存率の推移で効果を判定した。いずれのヨーダンにおいても未治療対照群と比較してその生存率に大きな差は見られなかった。アルキニルヨーダンのDNA切断活性も検討した。切断強度の測定には超螺旋構造を持つプラスミドCoI EI DNAを用い、プラスミドDNAの構造変化を観測できる電気泳動法で測定した。アルキニル基の炭素数が10のアルキニルヨーダンが強いDNA切断活性を示したが、側鎖の炭素数を減らしたエチニル及びプロピニルヨーダンがより強い活性を示すことが明かとなった。
エンジイン系抗生物質は、強力な抗がん活性と特異な化学構造を有することから、多くの注目を集めている。その作用機作として、エンジイン部分からの炭素ラジカルの発生を発端とするDNAの切断という機構が推定されている。有用な人工エンジインモデルの開発のため、エン部分に芳香環を持つ化合物を設計し、分子内水酸基による環形成反応をトリガーとするモデル、エステルの加水分解をトリガーとするモデル、およびビタミンB6補酵素との反応によりビラジカルを生成するモデルを開発した。

研究成果

• [文献書誌] Masahito Ochiai: "Association and Dissociation of (Z)-(β-Bromoalkenyl)(phenyl)iodonium Bromide in Chloroform Solution: Detection of Vinyl-λ3-Iodane Dimer in Solution"Tetrahedron Lett.. 40・8. 1559-1562 (1999)
• [文献書誌] Masahito Ochiai: "Radical Oxidation of Amides and Related Compounds with Hypervalent tert-Butylperoxyiodanes: Synthesis of Imides and tert-Butylperoxyamide Acetals"Tetrahedron Lett.. 40・30. 5541-5544 (1999)
• [文献書誌] Masahito Ochiai: "Synthesis of Chiral Diaryliodonium Salts,1,1'-Binaphthyl-2-yl(phenyl)iodonium Tetrafluoroborates: Asymmetric a-Phenylation of b-Keto Ester Enolates"J.Am.Chem.Soc.. 121・39. 9233-9234 (1999)
• [文献書誌] Masahito Ochiai: "Aziridination of Activated Imines with Monocarbonyl Iodonium Ylides Generated from (Z)-(2-Acetoxyvinyl)iodonium Salts via Ester Exchange: Stereoselective......"J.Org.Chem.. 64・9. 3181-3189 (1999)
• [文献書誌] Masahito Ochiai: "Onium Transfer Reaction of (β,β-Dialkylvinyl)(phenyl)iodonium Tetrafluoroborates via an Alkylidene Carbene Pathway: Synthesis of Group 15 Alkenyl(triphenyl)-and..."J.Org.Chem.. 64・23. 8563-8567 (1999)
• [文献書誌] Masahito Ochiai: "Formamides undergo in-plane bimolecular nucleophilic vinylic substitutions (SN2) by the reaction with (E)-alkenyl(phenyl)iodonium tetrafluoroborates: stereoselective......"J.Chem.Soc.,Chem.Commun.. ・15. 1363-1364 (1999)
• [文献書誌] Masahito Ochiai: "Organic Synthesis Using Hypervalent Organoiodanes in "Chemistry of Hypervalent Compounds",ed.by K.-y.Akiba"John Wiley and Sons. 414 (1999)