新しい長寿命系痴呆モデルマウスの有用性と創薬への応用

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09557212
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 宮本 篤 札幌医科大学, 医学部, 助教授 (50166196)
• 研究分担者: 大鹿 英世 札幌医科大学, 医学部, 教授 (50045358)
• キーワード: 脳老化 / C57BL / 6Jマウス / 学習・記憶障害 / 情報伝達 / 膜流動性 / NMDA受容体 / ピラセタム / ニューロステロイド

研究概要

学習・記憶障害モデルは、抗痴呆薬を開発・研究するために最も重要なウェイトを占める。加齢に伴い学習・記憶障害を自然発症する長寿命な生理的老化マウスを求めた結果、雄性C57BL/6Jマウスで興味ある成績を得た。(1)長寿命系雄性C57BL/6Jマウスの行動薬理学的および分子薬理学的特性:ステップスルー試験によりC57BL/6Jマウス記憶保持率は、加齢と共に低下することが確認された。C57BL/6Jマウスの大脳皮質や海馬膜標品での膜流動性あるいはNMDA受容体数は、加齢に伴い低下していた。特に老齢の記憶障害群と記憶保持群の比較では、記憶消失群で膜流動性やNMDA受容体数の低下が顕著であった。(2)長寿命系雄性C57BL/6Jマウスに対するピラセタムの影響:向知性薬ピラセタム(200mg/kg)の長期投与は、30か月齢マウスの再生試行時における記憶保持低下(記憶障害)を顕著に改善させることが認められた。老化に伴う記憶障害群で観察される大脳皮質および海馬膜標品での膜流動性低下は、ピラセタム長期投与により明らかに改善され、NMDA受容体数の低下も改善された。(3)長寿命系雄性C57BL/6Jマウスに対するニューロステロイドの影響:ヒト・サル・マウス血漿のデハイドロエピアンドロステロン(DHEAS)は、加齢とともに著しく減少する老化マーカーである。ニューロステロイドとしてのDHEASあるいはプレグネノロン(PS)(20mg/kg)の長期補充療法は、受動的回避試験において老化に伴う記憶障害を共に改善したが、PS投与群の改善作用の方が顕著であった。これらの事実からニューロステロイドは中枢神経系において種々の神経情報伝達を調節している可能性があり、老化に伴う情報伝達機構破綻と記憶障害との関連が示唆された。生理的老化C57BL/6Jマウスは老年期痴呆解明の動物モデルとしてばかりでなく、脳老化-情報伝達異常-学習記憶障害に関する研究や痴呆関連治療薬の研究を効率的に推進する上で非常に有用であると考えられた。

研究成果

• [文献書誌] 宮本 篤: "培養心筋細胞の薬理学研究への応用"組織培養研究. 17. 67-71 (1998)
• [文献書誌] Kanaya,Noriaki: "Ca^<2+> channel modulation alters halothane-induced depression of ventricular myocytes."Canadian Journal of Anaesthesia. 45(6). 584-591 (1998)
• [文献書誌] Kanaya,Noriaki: "Comparative myocardial depression of sevoflurane,isoflurane,and halothane in cultured neonatal rat ventricular myocytes."Anesthesia and Analgesia. 87(5). 1041-1047 (1998)
• [文献書誌] Kimura,Koichi: "Negative chronotropic effect of botulinum toxin on neonatal rat cardiac myocytes."Biochemical and Biophysical Research Communications. 244(1). 275-279 (1998)
• [文献書誌] Miyamoto,Atsushi: "Molecular diversity and double regulatory mechanism of activation of phospholipase C in rat brain."Life Sciences. 62(17/18). 1549-1553 (1998)
• [文献書誌] Nishikawa,Satoshi: "Mechanisms of ET-1 release from endothelial cells in pregnancy-induced hypertension."Journal of Cardiovascular Pharmacology. 31. S528-S530 (1998)
• [文献書誌] Yamamoto,Shuji: "Role of nitric oxide production through M_2-cholinergic receptors in cultuced rat ventricular myoeytes."Biochemical and Biophysical Research Communications. 251(3). 791-795 (1998)
• [文献書誌] Yamamoto,Shuji: "Role of nitric oxide production in carbachol-induced negative chronotropy in cultured rat ventricular myocytes."European Journal of Pharmacology. 366(1). 111-118 (1999)
• [文献書誌] Yamamoto,Shuji: "Propofol-induced depression of cultured rat ventricular myocytes is related to the M_2-acetylcholine receptor-NO-cGMP pathway."Anesthesiology. 91(6). 1712-1719 (1999)
• [文献書誌] Matsumoto,Machiko: "Characterization of endogeneous serotonin-mediated regulation of dopamine release in the rat prefrontal cortex."European Journal of Pharmacology. 383(1). 39-48 (1999)
• [文献書誌] Miyamoto,Atsushi: "Modulation of phospholipase C pathway in rat cerebral cortex during aging."Brain Research Bulletin. (in press).
• [文献書誌] Nishikawa,Satoshi: "The relationship between serum nitrate and endothelin-1 concentrations in preeclampsia."Life Sciences. (in press).
• [文献書誌] 宮本 篤: "神経行動薬理学研究の最前線-抗痴呆薬研究の最近の進歩-"J.R.Prous(Spain). 7 (1997)
• [文献書誌] Yamamoto,Shuji: "The Biology of Nitric Oxide -Part 6-"Portland Press. 1 (1998)
• [文献書誌] Nishikawa,Satoshi: "The Biology of Nitric Oxide -Part 6-"Portland Press. 1 (1998)
• [文献書誌] 宮本 篤: "長寿科学事典"医学書院. 4 (2000)