| 研究概要 |
Dセリンは脳特異的な内在性のD体アミノ酸で、NMDA型グルタミン酸受容体のストリキニン非感受性グリシン結合部位を認識するモデュレーターとして知られている。本研究以前にNMDA受容体のアンタゴニストであるPCP投与により齧歯類で運動失調が誘発されること、及びDセリンがPCPで誘発される運動失調を抑制することを見いだしていたので、本研究ではDセリン誘導体(Dセリンエチルエステル、Dサイクロセリン)の運動失調症改善作用の有無をシトシンアラビノシド処置により作製した小脳変性マウス並びにreeler,pcdなどの遺伝性小脳変性マウスを用いて検討した。昨年度までにDセリンエチルエステルの腹腔内投与により小脳における細胞外Dセリン濃度が3時間以上に渡って上昇持続すること、またシトシンアラビノシド処置マウス、遺伝性小脳変性マウス(reeler,およびpcd)のいずれにおいても用量依存的にDセリンエチルエステル投与により転倒指数が改善すること、Dセリン誘導体の効果がD体に特異的であることを確認した。その作用が確かにNMDA受容体を通してのものであることはストリキニン非感受性グリシン結合部位のアンタゴニストである5,7-dichlorokynurenateがDセリンエチルエステルの効果を消失させることで確認した。またDサイクロセリンの運動失調改善作用は抗結核薬として使用される量よりも低量で有効であることをシトシンアラビノシド処置マウスを用いて見いだした。
本年度はDサイクロセリンが抗結核薬としてではあるが既に臨床の場で使用されている状況を鑑みて、運動失調症患者に適応外使用しその抗運動失調作用の効果を判定する臨床研究の可能性の検討を国立精神・神経センター武蔵病院に依頼した。その結果、国立精神・神経センター倫理委員会等の審議・審査を経て臨床的に今後検討される準備が整った。
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