新規リ-ド物質を基盤とする抗健忘薬の開発

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09559009
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 吉川 正明 京都大学, 食糧科学研究所, 教授 (50026572)
• 研究分担者: 高橋 正克 長崎大学, 薬学部, 助教授 (90112383) ; 辻 章 金沢大学, 薬学部, 教授 (10019664)
• キーワード: グルテン / オピオイドペプチド / 学習能 / C3a / カゼイン / 健忘 / 鎮痛 / アルブミン

研究概要

小麦グルテン由来のδ選択性オピオイドペプチドgluten exorphin A5(Gly-Tyr-Tyr-Pro-Thr)はマウスによるステップスルー型受動的回避学習実験において300mg/kgの経口投与により学習促進能を示す。そのフラグメントペプチドのうち、Gly-Tyr-Tyr-Pro(gluten exorphin A4)はほぼ同等のオピオイド活性と学習促進能を示したが、Tyr-Tyr-Pro-Thrではオピオイド活性は小さく、学習促進能は示さなかった。一方、gluten exorphin Aの誘導体として合成した【D-Ala】^1-gluten exorphin A(D-Ala-Tyr-Tyr-Pro-Thr)はもとのペプチドより約60倍強力なδオピオイド活性を有し、10mg/kgの経口投与により学習促進能を示した。以上の様にgluten exorphin A関連ペプチドではδオピオイド活性と学習促進能の間に相関が認められた。
κ-カゼイン由来の補体C3aアゴニストであるcasoxin C(Tyr-Ile-Pro-Ile-Gln-Tyr-Val-Leu-Ser-Arg)はマウスへの10nmolの脳室内投与により抗鎮痛作用および抗健忘作用を示した。経口投与で有効な補体C3aリガンドを得るため、米アルブミン由来のC3aアゴニストであるoryzatensin(Gly-Tyr-Pro-Met-Tyr-Pro-Leu-Pro-Arg)のC末端5残基に相当し、ペプチダーゼ抵抗性を有するTyr-Pro-Leu-Pro-Argをもとに設計を行った。本ペプチドは弱いμオピオイド活性を有するが、N末端のTyrを他の各種疎水性残基に置換したところ、オピオイド活性を持たない純粋なC3aアゴニストが得られた。それらのうちTrp-Pro-Leu-Pro-Argが最も強力なC3aアゴニスト活性を示し、300mg/kgの経口投与でモルヒネの鎮痛作用を抑制した。

研究成果

• [文献書誌] Fukudome,S.: "Release of opioid peptides,gluten exorphins by the action of pancreatic elastase." FEBS Lett.412(2). 475-479 (1997)
• [文献書誌] Takahashi,M.: "Alubutensin A,an ileum-contracting peptide derived from serum alubmin,acts through both receptors for complements C3a and C5a." Lett.Peptide.Sci.4(1). 1-7 (1997)
• [文献書誌] 吉川正明: "食品および一般タンパク質から派生する生理活性ペプチド" 科学と工業. 71(8). 310-316 (1997)
• [文献書誌] N.Nakanishi: "Carrier-mediated transport of oligopeptides in the human fibrosarcoma cell line HT1080." Cancer Res.57. 4118-4122 (1997)
• [文献書誌] I.Tamai: "Structure internalization relationship for absorptive-mediated endocytosis of basic peptides at the blood-brain barrier." J.Pharmacol.Exp.Ther.280. 410-415 (1997)
• [文献書誌] 吉川正明: "卵の科学(分担執筆)" 朝倉書店, 176 (1997)