PACAPによる糖代謝調節:インスリン分泌刺激とインスリン作用増強

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09670052
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 矢田 俊彦 鹿児島大学, 医学部, 助教授 (60166527)
• 研究分担者: 加計 正文 鹿児島大学, 医学部附属病院, 講師 (90214270) ; 塩田 清二 昭和大学, 医学部, 助教授 (80102375)
• キーワード: PACAP / PACAP受容体 / インスリン / 脂肪組織 / 3T3-L1 / 脂肪細胞分化 / グルコース取り込み / GKラット

研究概要

【脂肪細胞におけるPACAP受容体の発現と局在】
PACAP受容体にはPACAP選択的受容体(PAC1-R)、VIPとPACAPに共通の受容体(VPAC1-R,VPAC2-R)の3種が存在する。ウィスターラット白色脂肪組織にPAC1-Rの局在が免疫組織化学的に認められ、脂肪細胞株3T3-L1細胞にPAC1-RmRNAの発現がRT-PCR法により認められた。
【PACAPによる脂肪細胞分化と情報伝達機構】
(1) 未分化3T3-L1細胞をPACAP38と共に培養すると、脂肪滴が出現し、脂肪マーカー酵素活性が増大し、脂肪細胞分化/成熟が認められた。またインスリンにより誘導される脂肪細胞分化に対しても、PACAPはこれを増強した。
(2) PACAPによる分化誘導/成熟促進の情報伝達機構として、Protein Kinase Cと核内転写因子AP1活性化の関与が認められた。
【PACAPによる脂肪細胞グルコース取り込みの促進と情報伝達機構】
(1) 3T3-L1脂肪細胞におけるインスリン刺激によるグルコース取り込みをPACAP38は増強した。
(2) インスリン刺激下の313-L1脂肪細胞において、PACAPはP13-kinaseの活性を増大させたが、インスリン受容体とIRS-1のチロシンリン酸化レベル(抗ホスホチロシン抗体を用いてimmuno blotにて検討)に影響しなかった。
【血糖制御との関連】
(1) 自然発症2型糖尿病モデル動物GKラットに生後3週より連日PACAPを注射すると、週令に伴って進行する空腹時血糖の上昇が有意に改善された。
【結論】
脂肪細胞にはPACAP受容体が発現しており、PACAPは脂肪細胞分化/成熟促進作用およびインスリン刺激によるグルコース取り込みの増強の二つの作用を示す。PACAPはこれらの作用を介して血糖降下作用を持つことが示唆される。

研究成果

• [文献書誌] Yada T.,Sakurada M.,Nakata M.,Shioda S.: "Autocrine action of PACAP in islets augments glucose-induced insulin secretion." Ann.New York Acad.Sci.865. 451-457 (1998)
• [文献書誌] Yaekura K.,Yanagida K.,Yada T.: "PACAP and GLP-1 protect islet β-cells against Ca^<2+> toxicity induced by high K^+" Ann.New York Acad.Sci.865. 445-450 (1998)
• [文献書誌] Shioda S.,Yada T.,Nakajo S.,Nakai Y.,Arimura A.: "PACAP increases cytosolic calcium in vasopressin neurons:synergism with noradrenaline." Ann.New York Acad.Sci.865. 427-430 (1998)
• [文献書誌] Muroi M.,Shioda S.,Yada T.: "Distribution and ultrastructural localization of PACAP receptors in the rat pancreatic islets." Ann.New York Acad.Sci.865. 438-440 (1998)
• [文献書誌] Yada,T.,Nakata M.,Shiraishi,T.,Kakei M.: "Inhibition by simvastatin,but not pravastatin,of glucose-induced cytosolic Ca^<2+> signaling and insulin secretion due to blockade of L-type Ca^<2+> channels in rat islet β-cells." Br.J.Pharmacol.(in press). (1999)
• [文献書誌] Muroya S.,Yada T.,Shioda S.,Takigawa M.: "Glucose-sensitive neurons in the rat arcuate nucleus contain neuropeptide Y." Neuroscience Lett.(in press). (1999)