レトロウイルス感染マウス濾胞樹状細胞の機能保持をめざす抗ウイルス・免疫療法の開発

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09670232
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 牧野 正彦 鹿児島大学, 医学部, 助教授 (60238889)
• キーワード: マウスエイズ / 抗ウイルス剤 / 濾胞樹状細胞 / CD8陽性キラーT細胞 / 樹状細胞

研究概要

LP-BM5マウス白血病ウイルスは、免疫不全症(マウスエイズ、MAIDS)を発症させヒトエイズの動物モデルとして広く用いられている。昨年、新しい逆転酵素阻害剤(R)-9-(2-phosphonylmethoxypropyl)adenine[PMPA]は、LP-BM5ウイルス感染後9週までMAIDSの発症を完璧に抑制しin vivoで極めて有効なMAIDS予防薬であることを証明した。そこで、この抗ウイルス剤が治療薬としても有効であるか検索したところ、ウイルス接種24時間後に投薬を開始しても全く無効であり、胚中心が腫大し濾胞樹状細胞(FDC)の破壊が感染後4週より観察された。そこで、抗ウイルス活性を示すCD8陽性Tリンパ球をin vivoで活性化し、MAIDSの発症を遅延させるためin vivoで最も重要な抗原提示細胞である樹状細胞(DC)を分化誘導しin vivo投与をした。しかし、むしろMAIDSはより速く進行しMAIDSに特異的なTリンパ球(Thy-1- CD4^+)が増加し強いリンパ濾胞の破壊が観察された。そこで、LP-BM5ウイルス接種後ウイルス抗原がリンパ節に発現するまでの時間を経時的に検討すると、ウイルスを腹腔内接種した後24時間でウイルス抗原がリンパ濾胞に集積することが判明した。そのため、DCを一旦in vitroで誘導しin vitroで抗ウイルス活性を示すCD8陽性キラーT細胞を誘導した後、ウイルス腹腔内投与24時間で所属リンパ節へ直接的に投与した。その結果、ウイルス抗原陽性リンパ球を短期間のみ排除することは可能であったが、やがてFDCの消失・胚中心の腫大が観察された。従って、MAIDSに対する免疫療法としてはCD8陽性キラーT細胞を選択的にかつ長期間活性化させる必要があると考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Makino,M.: "An expression of anaplastic large cell lymphoma associated antigens on HTLV-I-infected CD4^+ T cells." Ann.Hematol.76・1. 31-35 (1998)
• [文献書誌] Suruga,Y.: "Marked suppression of murine AIDS development by (R)-9-(2-phosphonylmethoxypropyl)adenine." J.AIDS and Hum.Retrovirol.18・4. 316-322 (1998)
• [文献書誌] Baba,M.: "Inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication and cytokine production by fluoroquinoline derivatives." Mol.Pharmacol.53・6. 1097-1103 (1998)
• [文献書誌] Yoshimatsu,K.: "Priming of CD8^+ T cells with live C-26 colon adenocarcinoma to suppress intrahepatic tumor growth." Intl.J.Clin.Oncol.3. 276-280 (1998)
• [文献書誌] Suzumura,A.: "Propentofylline inhibits production of TNFα and infection of LP-BM5 murine leukemia virus in glial cells." J.Neurovirol.4・5. 553-559 (1998)