| 研究概要 |
これまでに我々は、動物感染モデルを用いてCryptococcus neoformansやPenicillium marneffeiに対する感染防御機構における細胞性免疫能の重要性、特にC.neoformansではIFN-γ、TNF-α、IL-12を中心としたTh1関連サイトカインの重要性、マクロファージ殺菌機構における一酸化窒素(NO)、活性酵素の役割について明らかにしてきた。これらの知見に加えて本年度の研究では、新しいサイトカインとして発見されたIFN-γ誘導因子(IL-18)がIL-12と同様にC.neoformans感染に対して防御的に働くこと、本サイトカインに対する中和抗体によって感染が悪化すること、そしてさらに興味深いことにIL-12とIL-18を併用で用いるとマウス腹腔滲出細胞の抗C.neoformans活性を相乗効果的に増強することを明らかにした。これらのIL-12,IL-18の作用はIFN-γに依存しており、in vitroでは腹腔滲出細胞中のNK細胞が主要なIFN-γ産生細胞であった。現在は、これらの知見をさらに拡大するために、IL-12とIL-18の併用投与によるin vivoでのC.neoformans感染防御に及ぼす効果について検討し、in vitroと同様に両サイトカインが相乗効果的にマウスの感染抵抗性を高めること、その効果は感染局所でのTh1-Th2バランスをTh1側にシフトさせることによること、そして感染初期における肺内でのIFN-γ産生細胞はNK細胞及びγδT細胞であることも明らかにしている。これらの結果から、C.neoformans感染防御には異なる2種類のIFN-γ誘導サイトカインが中心的な役割を担っていることが明らかになった。
一方我々は、haost-parasite interactionの中で宿主側からだけでなく真菌から宿主への作用も存在し、C.neoformansがマクロファージからのIFN-γ及びLPS刺激によるTNF-αやNOの産生を抑制するという興味深い現象も見出している。また、P.marneffeiに対するマクロファージの殺菌機構として活性酸素よりもよりもむしろNOがより重要であることも明らかにした。今後は、これらの知見をさらに拡げることによって、これら真菌の発症病体のメカニズムを明らかにしていきたい。
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