ヒト細胞系でのLPSシグナル伝達に対する調節機構の解明

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09670295
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 松浦 基博 自治医科大学, 医学部, 助教授 (20150089)
• 研究分担者: 斎藤 慎二 自治医科大学, 医学部, 助手 (50195989)
• キーワード: エンドトキシン / リボ多糖 / LPS / リピドA / TNF / IL-6 / ヒトマクロファージ

研究概要

細菌内毒素リポ多糖(LPS)中のリピドA部分は種々のメディエーターの産生を誘導しエンドトキシン活性発現の中心的な役割を果たす。リピドA類縁構造に対する応答で、ヒト系細胞とマウス系細胞に違いのあることが指摘されている。本研究では、構造的に関連した一連の単糖体リピドA類縁化合物を用いて、それらのヒトマクロファージ系細胞に対するサイトカイン(TNF-α及びIL-6)産生誘導効果をマウス系細胞に対する効果と比較検討した。その結果、LPS様活性化作用を示す物質としてヒト系細胞に認識されるためのリピドA類縁化合物の構造的特徴として、単糖体か二糖体かにかかわらず分子を構成する成分として、D-グルコサミン、リン酸基、炭素鎖長がC14とC12のアシル基、を1:1:3の割合で持つことが求められ、それはマウス系細胞による構造要求性に比べより厳密であることを明らかにした。一方、LPSの作用に対してヒト系細胞で抑制的作用を示すリピドA類縁構造は幅広く、マウス系細胞では活性的作用あるいは抑制的作用を示す構造と同程度の範囲にまで及ぶものであった。現在、LPSの刺激シグナルを細胞内に伝える真の受容体の究明が大きな課題であるが、この受容体の構造が動物の種により異なるのが、リピドA類縁構造に対する応答性の差の原因であることが示唆されている。本研究の成果は、この受容体によるリピドA類縁構造の認識段階で、サイトカイン産生にまで至る生産的なシグナルとして認識されたか、LPSの作用を抑制する非生産的なシグナルとして認識されたかに基づいて得られたものである可能性があり、想定されているLPS受容体の究明やLPSのシグナル伝達におけるその調節機構、更にはヒト系細胞とマウス系細胞でのこの受容体の特性の解明などに貢献できるものと考える。

研究成果

• [文献書誌] Oda,T: "Nitric oxide mediated modulation of interleckin-8 production by a human glioblastoma cell line, T98G,cocultured with myeloid and monocytic cell line." J Interferon Cytokine Res. 18. 905-912 (1998)
• [文献書誌] Funatogawa,K: "Relatioship of structure and biological activity of monosaccharide lipid A analogues to inductio of nitric oxide production by murine macrophage RAW 2647 cells" Infect.Immun.66・12. 5792-5798 (1998)
• [文献書誌] Tominaga,K.: "Lipopolysaccharide tolerance in murine peritoneal macrophages induces downregulatio of the LPS signal transduction pathway through MARK and NP-RB cascades but not LPS-incorporatin steps" Biochem.Biophys.Acta. (in press). (1999)
• [文献書誌] 松浦基博: "エンドトキシン研究シリーズ1(LPS刺激によって誘導させるNO産生へのTFN-αおよびIL-12の関与)" 近藤元治他編集,長根出版, 5(129-133) (1998)