シェーグレン症候群の病因としてのHTLV-1感染の意義

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09670481
• 研究機関: 佐賀医科大学
• 研究代表者: 長澤 浩平 佐賀医科大学, 医学部, 教授 (00108721)
• 研究分担者: 小荒田 秀一 佐賀医科大学, 医学部, 助手 (50304887) ; 牛山 理 佐賀医科大学, 医学部, 助手 (40253596) ; 多田 芳史 佐賀医科大学, 医学部, 助手 (70284627) ; 鈴木 憲明 佐賀医科大学, 医学部, 講師 (40244024)
• キーワード: SjS / HTLV-1 / 膜型TNF-α / Ig産生 / T細胞 / B細胞 / RP105 / アポトーシス

研究概要

シェーグレン症候群(SjS)は自己抗体の産生を初めとする多クローン性免疫グロブリン(Ig)産生亢進を大きな特徴としており、T、B両細胞が活性化されていることが知られている。我々は、T細胞活性化に関してはHTLV-1感染との関連から、そしてβ細胞に関しては新たにβ細胞上に発見されたRP105分子との関連から検討を加えている。平成9年度までの研究で、HTLV-1感染は正常T細胞に膜型TNF-αを新たに誘導し、これがβ細胞によるIg産生を増強させること、またSjS患者の唾液腺組織には、膜型TNF-α陽性のT細胞が増加していることが明らかにした。
さらに平成10年度にかけ以下のことが明らかとなった。すなわち、膜型TNF-αを誘導されたT細胞は抗TNF-α抗体で刺激すると、細胞内に[Ca^<21>]の動員が起こり、T細胞自身によるIL-2及びIFN-γの産生が増強された。このように、HTLV-1感染によってT細胞上に誘導される膜型TNF-αはβ細胞を刺激するとともに、これを通じてT細胞自身にもシグナルを送り、免疫・炎症反応を増幅する可能性が示された。
最近、β細胞上に新たに発見された分子RP105は、β細胞の増殖やアポトーシスに関連することが知られている。このRP105は、健常者末梢血のほとんどすべてのβ細胞に発現し、これを欠損したβ細胞はほとんど無視しうる程度(1.7%)であることを我々はすでに見出していた。これに対し、全身性エリテマトーデス(SLE)、及びSjS患者では、RP105陰性β細胞の割合はそれぞれ15.9%、11.6%と明らかに増加しており、疾患活動性の高い患者ではこれがさらに増加することが判明した。これらのβ細胞は他の表面マーカーの検索から、Ig産生に直接関わるような高度に活性化されたβ細胞であることが示唆された。このように、SjSではそのメカニズムは不明にせよ、アポトーシスに欠陥のある活性化されたβ細胞が存在することが明らかになった。

研究成果

• [文献書誌] Kojima,T.,Horiuchi,T.,Nishizaka,H.,et al.: "Genctic basis of human complement C8α-γ deficiency." J.Immunol.161. 3762-3766 (1998)
• [文献書誌] Higuchi,M.,Horiuchi,T.,Kojima,T.,et al.: "Analysis of CD40 ligand gene mutations in patients with primary biliary cirrhosis." Scand.J.Clin.Lab.Invest.58. 429-432 (1998)
• [文献書誌] Tada,Y.,Nagasawa,K.,Ho,A.,et al: "CD28-deficient mice are highly resistant to collagen-induced arthritis." J.Immunol.162. 203-208 (1999)
• [文献書誌] 長澤,浩平: "成人スチル病の病態と治療" 日本内科学会雑誌. 87. 417-421 (1998)
• [文献書誌] 多田 芳史,長澤 浩平: "膠原病の動物モデルー動物モデルが教えることー" 日本内科学会雑誌. 87. 2469-2475 (1998)
• [文献書誌] Horiuchi,T.,Higuchi,M.,Harashima,S.,et al.: "Molecular and Genetic Approaches to Diseases -Immunology,Hematology and Oncology-" Kyushu University Press,Niho,Y.ED., 198 (1998)