セラミド(アポトーシス誘導セカンドメッセンジャー)によるループスマウスの治療

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09670490
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 簑田 清次 自治医科大学, 医学部, 教授 (30211593)
• キーワード: 全身性エリテマトーデス / マウス / アポトーシス / 治療 / セラミド / FTY720

研究概要

本研究はT細胞にアポトーシスを誘導するセカンドメッセンジャーであるセラミドを用いて、ループスマウスであるlprマウスおよびNZB/NZW F1マウスを治療することである。本年度はセラミドに構造上非常に類似した、しかも水溶性であるために投与しやすいFTY720を用いた実験を中心に行った。MRL-lpr/lprマウスはFasの発現に異常があるために約4ヶ月齢で自己免疫疾患が発症する。に対して、FTY720とFasのシグナル伝達物質と推定されているceramideを経口投与し、各々の効果を検討する。
1)lprマウス脾細胞をFTY720または細胞膜透過制を有するC2-セラミド存在下にin vitroで培養すると、デキサメサゾンと比較してより選択的にCD3^+CD4^-CD8^-(DN)T細胞に対してアポトーシスを誘導した。
2)既に自己免疫疾患を発症しているのlprマウスに生後4ヶ月齢からFTY720(1mg/kg)、デキサメサゾン(1mg/kg)および生食(各群15匹からなる)を週3回継続経口投与したところ、8ヶ月齢ではコントロール群と較べて、a)生存率の上昇(FTY投与群87%vsコントロール群40%)、b)脾臓、リンパ節のDNT細胞の減少と抗CD3抗体刺激増殖能の改善、c)血清抗ds-DNA抗体価の低下とが認められた。その程度はデキサメサゾンに匹敵するものであった。デキサメサゾン投与群は実験終了時に血糖が非常に高値になったのに対して、FTY720投与群では血糖値や肝機能は全く正常であった。FTY720はlprマウスのDNT細胞にアポトーシスを誘導し、副腎皮質ステロイドと同程度の治療効果を示し、より副作用が少なく、新しい治療法になる可能性がある。

研究成果

• [文献書誌] Ikeda,M., Minota,S., and Kano,S.: "Regulation of MHC class I expression by inflammatory cytokines in rat mesangial cells." Nephron. 76. 90-95 (1997)
• [文献書誌] Hirata,D., Hirai,I., Iwamoto,M., Yoshio,T., Takeda,A., Masuyama,J., Mimori,A., Kano,S., and Minota,S.: "Preferential binding of Escherichia coli hsp60 of antibodies prevalent in sera from patients with rheumatoid arthritis." Clin.Immunol.Immunopathol.82. 141-148 (1997)
• [文献書誌] Ikeda,M., Ikeda,U., Shimada,K., Fujita,N., Okada,K., Saito,T., Minota,S., and Kano,S.: "Tranilast inhibits the growth of rat mesangial cells." Eur J Pharmacol.324. 283-287 (1997)
• [文献書誌] Yoshio,T., Masuyama,J., Kohda,N., Hirata,D., Sato,H., Iwamoto,M., Mimori,A., Takeda,A., Minota,S., and Kano,S.: "Association of Interleukin 6 Release from Endothelial Cells and Pulmonary Hypertension in SLE." J.Rheumatol.24. 489-495 (1997)
• [文献書誌] Mimura,T., Minota,S., Nojima,Y., Morino,N., Hamasaki,K., Furuya,H., and Yazaki,Y.: "Constitutive Tyrosine Phosphorylation of the vav Proto-Oncogene Product in MRL/Mp-lpr/lpr Mice." J.Immunol.158. 2977-2983 (1997)
• [文献書誌] Horie,S., Nakada,K., Masuyama,J., Yoshio,T., Minota, S., Wakabayashi,Y., Hirose,S., and Kano,S.: "Detection of Large Macrophage Colony Forming Cells in the Peripheral Blood of Patients with Rheumatoid Arthritis." J.Rheumatol.24. 1517-1521 (1997)