自己免疫疾患発症の分子機構およびその制御

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09670495
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 中島 敦夫 日本医科大学, 医学部, 助手 (10291725)
• 研究分担者: 奥村 康 順天堂大学, 医学部, 教授 (50009700)
• キーワード: Th1 / Th2 / SLE / IL-4 / IL-12 / Fas / Fas ligand / Apoptosis

研究概要

1.SLEのTh1/Th2バランスの異常を明らかにするため、その動物モデルであるNZB/WF1マウスを用いてIL-12とIL-4の役割を検討したところ、自己抗体産生においてはいずれのサイトカインも関与しているが、それぞれ異なったサブクラスを規定しており、病態には特にIL-4が重要であることを明らかにした。興味深いことにIL-4とともにIL-12も同時に抑制することによりIL-4単独の抑制による効果を阻害することにより、Th2からTh1へのimmune deviationによりSLEの治療が可能であることを明らかにした。CD86を介したco-stimulationはCD4陽性T細胞からのIL-4産生を誘導することをin vitroの実験から見いだし、またすでに誘導されたTh2細胞の再活性化においても、CD86を介したco-stimulationが重要であり、in vivoにおいてCD86の制御によるTh2介在性疾患の治療の可能性を明らかにした。
2.RAや多発性硬化症の発症にCD70-CD27,OX40-OX40Lを介したco-stimulationが深く関与していることを抗体を用いた検討から明らかにした(論文投稿準備中)。現在その機序を検討中である。また同じファミリーに属するCD40ligandの異所性発現により自己に対する免疫応答が誘導され、その機序としてIL-12を介したNK細胞の活性化とCD80/CD86を介したT細胞の活性化が重要であることを見いだした。
3.SLE皮膚病変においては浸潤マクロファージにFas ligandが発現し、その周囲の毛嚢の細胞にアポトーシスに陥った細胞が散見されたことからSLEにおける脱毛にFas-FasLが関与している可能性を見いだした。また臓器障害においてはCD28の抑制だけでなくFas-FasLの抑制が重要であることをin vivoの検討から見いだした。

研究成果

• [文献書誌] Nakajima,A.et al.: "Roles of IL-4 and IL-12 in the development of lupus in NZB/W Fimice." Journal of lmmunology. 158. 1466-1472 (1997)
• [文献書誌] Nakajima,A.et al.: "Requirement of CD28-CD86 costimulation in the inferaction between anhgou-primed T helper type 2 and B cells." International lmmunology. 9. 637-644 (1997)
• [文献書誌] Kawahara,T.et al.: "Invdvemeat of Fas and Fas ligand iuferaction in allogenic hepatoupte rejection in spleeu." Trausplautation Proceedings. 29. 2187-2188 (1997)
• [文献書誌] Nakajima et al.: "Expression of Fas ligand and its receptor in cutanecus lupus." Clinical lmmavology Immuropathdogy. 83. 223-229 (1997)
• [文献書誌] Kawahara,T et al.: "Critical role of Fas/Fas ligand interaction in CD28-independent pathway of allogenic hepatocyte rejection" Hepatology. 26. 944-950 (1997)
• [文献書誌] Nakajima,A et al.: "lnappropriate expression of CD40 ligand can elicit auti-self immure respouse" Authritis and Rheumafisu. 40. 132 (1997)