エンドトキシン病態におけるIFN-γ誘導因子(IGIF)の役割に関する研究

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09670499
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 筒井 ひろ子 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (40236914)
• 研究分担者: 中西 憲司 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60172350) ; 審良 静男 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (50192919) ; 岡村 春樹 兵庫医科大学, 医学部, 助教授 (60111043)
• キーワード: インターロイキン18 / エンドトキシン / 急性肝障害 / クッパー細胞 / ノックアウトマウス / ナチュラルキラー細胞

研究概要

IGIF (interferon gamma-inducing factor)は、Tリンパ球からのインターフェロンγ産生を強力に誘導するサイトカインである点に着目して発見当初命名された名称であるが、多様な生理活性を有することが明らかになった現在では、インターロイキン18(IL-18)と称される。当該研究はIL-18がPropionibacterium acnes (P. acnes)とエンドトキシンによる肝細胞障害の発症にどの様に関わるかについて、分子レベルから個体レベルに至るまで、明らかにしようとするものである。平成9年度中に以下の項目が明らかになった。1.IL-18ノックアウトマウスの作製:型どおりIL-18を人為的に欠損したマウスを作製した。その結果、IL-18欠損マウスではP. acnesとエンドトキシンによる急性肝障害が観察されなかった。このことから、本肝障害にIL-18が必須であることが個体レベルで明らかになった。しかし、一方、致死性ショックはIL-18欠損マウスではむしろ強く生じることから、今後、エンドトキシンショックにIL-18がどの様な役割を果たしているのかを明らかにしていきたい。2.IL-18受容体はcDNAクローニングされ、IL-1受容体と相同性のある分子であることが判明した。現在、この分子を欠損したマウスを作成中である。3.既に報告しているように、IL-18は生理活性のない前駆体として産生された後にcaspase-1(ICE)によって切断されて初めて生物活性のある成熟型IL-18として分泌される。このcaspase-1欠損マウスもP. acnesとエンドトキシンによる肝障害に抵抗性であることが明らかになった。

研究成果

• [文献書誌] Miyazawa, Y., et al.: "Involvement of intrasinusoidal hemostasis in the development of concanavalin A-induced hepatic injury in mice." Hepatology. 27. 497-506 (1998)
• [文献書誌] Seki S, et al.: "Induction of apoptosis in a human hepatocellular carcinoma cell line by a neutralizing antibody to transforming growth factor-α." Virchows Archiv.430. 29-35 (1997)
• [文献書誌] Gu, Y., et al.: "Activation of Interferon-γ inducing factor mediated by Interleukin-1β converting enzyme." Science.275. 206-209 (1997)
• [文献書誌] Yoshimoto, T., et al.: "Interleukin-18 (IL-18) together with IL-12 inhibits IgE production by induction of IFNγ production from activated B cells." Proc. Natl. Acad. Sci. USA.94. 3948-3953 (1997)
• [文献書誌] Tsutsui, H., et al.: "IL-18 accounts for both TNF-α-and Fas Ligand-mediated hepatotoxic pathways in endotoxin-induced liver injury in mice." J. Immunol.159. 3961-3967 (1997)
• [文献書誌] Matsui, K., et al.: "Propionibacterium acnes treatment diminishes CD4^+NK1.1^+ T cells but induces Type 1 T cells in the liver by induction of IL-12 and IL-18." J. Immunol.159. 97-106 (1997)
• [文献書誌] Ahn, H., et al.: "A mechanism underlying synergy between IL-12 and IFN-γ-inducing factor (IL-18) in enhanced production of IFN-γ" J. Immunol.159. 2125-2131 (1997)
• [文献書誌] Tomura, et al.: "Diffential capacities of CD4^+, CD8^+ and CD4^-CD8_- T cell subsets to express IL-18 receptor and produce IFN-γ in response to IL-18." J. Immunol.(In press). (1998)
• [文献書誌] Tomura, M., et al.: "A critical role for interleukin-18 in the proliferation and activation of NK1.1^+CD3^- cells." J. Immunol.(In press). (1998)
• [文献書誌] Takeda, K., et al.: "Defective NK cell activity and Th1 response in IL-18-deficient mice." Immunity.(In press). (1998)
• [文献書誌] 岡村春樹, 他: "インターロイキン18." 免疫1997-98 Molecular Medicine. 34. 62-73 (1997)
• [文献書誌] 岡村春樹, 他: "インターロイキン18." 臨床免疫. 29. 683-689 (1997)
• [文献書誌] 筒井ひろ子、他: "エンドトキシン肝障害における新しいサイトカイン・IL-18の役割." 炎症と免疫. 6. 99-104 (1998)
• [文献書誌] Okamura, H., et al.: "interleukin-18 (IL-18) : a novel cytokine that auguments both innate and acquired immunity." Adv. Immunol.(In press). (1998)
• [文献書誌] Okamura, H., et al.: "Regulation of interferon-gammma (IFN-γ) production by IL-12 and IL-18." Current Opinion in Immnology.(In press).
• [文献書誌] 岡村春樹,他: "サイトカイン,2版, (笠倉新平 編)、 日本医学館,東京" 新しいIFNγ産生刺激サイトカイン(IGIF, IL-18), 8 (1997)
• [文献書誌] 岡村春樹,他: "インターフェロン-その研究の歩みと臨床応用への可能性-,(今西二郎 編,岸田綱太郎 総監修), (株)ライフ・サイエンス,東京," IFN-γ誘導因子(インターロイキン18)(印刷中), (1998)