TGF-β活性化の制御を介した肝線維化抑制に関する研究

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09670533
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 奥野 正隆 岐阜大学, 医学部付属病院, 助手 (10204140)
• 研究分担者: 小嶋 聡一 理化学研究所, ライフサイエンス筑波研究センター, 研究員 (10202061)
• キーワード: 肝線維化 / 肝星細胞 / transforming growth factor-β / protease inhibitor

研究概要

肝における細胞外マトリックス産生の中心的役割を担う星細胞(伊東細胞)はtransforming growth factor(TGF)-βにより活性化され、線維合成を亢進させる。このTGF-βは潜在型で分泌される為、一部のペプチドがproteaseの動きにより切り出されて活性型となる。肝硬変では肝においてTGF-βが過剰産生され星細胞を刺激していることが知られており、TGF-β活性化の制御がその治療上1つの戦略目標となる。
我々は、星細胞におけるTGF-β活性化のメカニズムの解明を進め、今年度は、既に報告したplasmin以外にもkallikreinなどのproteaseが関与していることを明らかにした。現在更にその同定を試みている。また、これらのproteaseを広域に阻害するprotease inhibitorを20数種の化合物よりスクリーニングし、経口投与が可能で安全性が確立されている2化合物を得た。現在、臨床導入を目指して慢性肝障害動物モデルでの肝線維化抑制実験を行っている。

研究成果

• [文献書誌] OKuno M, et al.: "etinoids exacerbate rat liver fibrosis by inducing the activation of latent TGF-β in liver stellate cells" Hepatology. 26. 913-921 (1997)
• [文献書誌] OKuno M, et al.: "Perilla oil prevents the excessive growth of visceral adipose tissue in rats via down-regulating adipocyte differentiation" J Nutr. 127. 1752-1757 (1997)
• [文献書誌] Imai S, Okuno M, et al.: "9,13-di-cis-Retinoic acid induces the picduction of tPA and activation of latent TGF-β via RARα in a human stellate cell line,LT90" FEBS Lett. 411. 102-106 (1997)
• [文献書誌] Moriwaki H, Okuno M, et al.: "Deletion of serum lectin-reactive α-fetoprotein by acyclic retinoid:a patent biomarker in the chemoprevention of second primary hepatoma" Clin Cancer Res. 3. 727-731 (1997)
• [文献書誌] Moriwaki H, Okuno M, et al.: "Retinoid and cancer chemoprevention:basic mechanism and clinical experiences" Progress in Hepatology. 3. 47-52 (1997)