TGF-β活性化の制御を介した肝線維化抑制に関する研究

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09670533
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 奥野 正隆 岐阜大学, 医学部, 助手 (10204140)
• 研究分担者: 小嶋 聡一 理化学研究所, ライフサイエンス筑波研究センター, 先任研究員 (10202061)
• キーワード: 肝線維化 / 肝星細胞 / transforming growth factor-β / protease inhibitor

研究概要

肝における細胞外マトリックス産生の中心的役割を担う星細胞(伊東細胞)はtransforming growth factor(TGF)-βにより活性化され、線維合成を亢進させる。このTGF-βは潜在型で分泌される為、一部のペプチドがproteaseの働きにより切り出されて活性型となる。肝硬変では肝においてTGF-βが過剰産生され星細胞を刺激していることが知られており、TGF-β活性化の制御がその治療上1つの戦略目標となる。今年度は、線維化肝においてplasmin活性が上昇していることを明らかにし、plasmin活性の誘導には星細胞で新規レチノイドが関与していることを報告した。更に、星細胞におけるTGF-β活性化のメカニズムの解明を進め、plasmin以外にもkallikreinなどのproteaseが関与していることを明らかにした。また、これらproteaseを阻害するprotease inhibitorをスクリーニングし、経口投与が可能で安全性が確立されている2化合物を得報告した。今年度は、臨床導入を目指して慢性肝障害動物モデルでの肝線維化抑制実験を行った。スクリーニングした2化合物の内、既に臨床で使用されているFOY 305をブタ血清誘発肝線維化ラットモデルに投与すると、有意な肝線維化の抑制効果がみられた。その作用機序としてはTGF-βの細胞外での活性化抑制効果に加え、細胞内でもTGF-βの情報伝達系を遮断することを発見した。

研究成果

• [文献書誌] Okuno M, et al.: "Increased 9,13-di-cis-retinoic acid in rat hepatic fibrosis:implication for a potential link between retinoid loss and TGF-β niediated fibrogenesis"J Hepatol. 30. 1073-1080 (1999)
• [文献書誌] Okuno M, et al.: "Protease inhibitors suppress TGF-β generation by hepatic stellate cells"J Hepatol. 29. 1031-1032 (1998)
• [文献書誌] Imai S,Okuno M, et al.: "9,13-di-cis-Retinoic acid induces the production of tPA and activation of latent TGF-β via RARα in a human liver stellate cell live,LI90"FEBS Lett. 411. 102-106 (1997)
• [文献書誌] Okuno M, et al.: "Retinoids exacerbate rat liver fibrosis by inducing the activation of latent TGF-β in liver stellate cells"Hepatology. 26. 913-921 (1997)
• [文献書誌] Okuno M,et al.: "Liver Diseases and Hepatic Sinusoidal Cells"Tanikawa K,et al.,Springer-Verlag Tokyo. 348 (1999)
• [文献書誌] Moriwaki H,Okuno M,et al.: "Progress in Hepatocellular Carcinoma Treatment"Okita K.,Springer-Verlag Tokyo. 107 (2000)