筋萎縮性側索硬化症下位運動ニューロンの細胞病理学的研究

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09670665
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 中野 今治 自治医科大学, 医学部, 教授 (40092423)
• 研究分担者: 小柳 清光 東京都神経科学総合研究所, 神経病理, 副参事(研究職) (00134958)
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / 運動ニューロン / 神経細胞死 / 家族性ALS / 超微形態 / advancedglycation endproducts(ADE) / 電顕観察

研究概要

筋萎縮性側索硬化症(ALS)は運動ニューロンが進行性に変性・死滅していく疾患であるが、その細胞死の機序として興奮性アミノ酸説、superoxide dismutase 1(SOD-1)変異によるgain of toxic function説などが提唱されている.しかし、いずれも検証段階であり、古典型ALSにはSOD1遺伝子の変異は認められていない.一方、古典型ALSや家族性ALSの運動ニューロンで観察される封入体やその他の種々の細胞病理像は神経細胞死の機序を反映していると考えられ、ALS剖検例の運動ニューロン病変を詳細に病理検索することは神経細胞死の機序解明への糸口を得るために欠くことはできない.
昨年度は鳥取大学医学部脳研と共同で、SOD-1変異を有する家族性ALSの一部でニューロンとともにアストログリアに細胞質内封入体が出現することを報告したが、今年度はその封入体がadvanced glycation endproducts (ADE)を含むことを示した.Glycationは糖が非酵素反応的にタンパク質に結合する反応であり、タンパク質の変性に関わっているものと考えられている.この封入体がADEを含むことは、封入体タンパクが変化した結果である可能性は否定できないが、それがさらに周囲に悪影響を及ぼしてついには細胞変性に至らしめる可能性も考えられる.
これと並行して、本学病理学教室と共同でこれまで本学で集積されている過去のALS剖検例の臨床病理学的な検索を進めている.さらに、昨年度の剖検例および死後短時間で剖検された対照症例の脊髄を電顕用に処理した.これらの材料とともに過去に集積してあるALS症例の電顕用ブロックからも超薄切片を作製し、電顕観察をおこなった.

研究成果

• [文献書誌] Ryuichi Matsumoto: "Loss of the dentate nucleus neurons is assciated with torpedo formation: a morphometric study in progressive supranuclear palsy and dentatorubro-pallidoluysian atrophy." Acta Neuropathol.95. 149-153 (1998)
• [文献書誌] Mitsuya Morita,: "A novel mutation Asp90Val in the SOD1 gene associated with Japanese familial ALS." European Journal of Neurology. 5. 389-392 (1998)
• [文献書誌] Dong-sheng Fan: "Prevention of dopaminergic neuron death by adeno-associated virus vector-mediated GDNF gene transfer in rat mesencephalic cells in vitro." Neuroscience Letters. 248. 61-64 (1998)
• [文献書誌] Makio Mogi: "Effects of repeatedsystemic administration of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6,-tetrahydropyridine(MPTP)to mice on interleukin-1 β and nerve growth factor in the striatum." Neuroscience Letters. 250. 25-28 (1998)
• [文献書誌] Shinsuke Kato: "Astrocytic hyaline inclusions contain advancedglycaton endproducts in familial amyotrophic lateral sclerosis with superoxide dismutase 1 gene mutation: immuno-histochemical and immunoelectron microscopical analyses." Acta Neuropahol.97. 260-266 (1999)
• [文献書誌] Kuniaki Tsuchiya: "Sporadic amyotrophic lateral sclerosis of long duration mimicking spinal progressive muscular atrophy: A clinicopathological study." Journal of the Neurological Sciences.(in press). (1999)
• [文献書誌] 中野今治: "TODAY'S THERAPY 1998 今日の治療指針" 医学書院、東京、, (1997)
• [文献書誌] Dong-Sheng Fan: "Progress in Alzheimer's and Parkinson's diseases.Advances in behavioral biology" ed by A Fisher,I Hanin and M Yoshida,New York,Plenum Press,888 (1998)