筋萎縮性側索硬化症下位運動ニューロンの細胞病理学的研究

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09670665
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 中野 今治 自治医科大学, 医学部, 教授 (40092423)
• 研究分担者: 加藤 信介 鳥取大学, 医学部・脳研・病理, 助教授 (60194817) ; 小柳 清光 東京都神経科学総合研究所, 神経病理, 副参事 (00134958)
• キーワード: 筋萎縮性側策硬化症 / 運動ニューロン死 / 神経細胞死 / 超微形態 / ユビキチン / ブニナ小体 / 硝子様封入体 / 糸束様封入体

研究概要

筋萎縮性側策硬化症(ALS)における運動ニューロン死の機序として、興奮性アミノ酸のトランスポーターないしは受容体の異常説、superoxide dismutase 1(SOD-1)変異によるgain of toxic function説、フリーラディカル説、アポトーシス説、カルシウムチャンネルに対する自己抗体によると自己免疫説などが提唱されているが、いずれも確証はなく、本症の病因が確定しているわけではない.したがって、現況ではALS患者の脳脊髄において、運動ニューロン死の機序を確実に反映していると考えられる細胞病理像の丹念な検索を通してその機序に迫る神経病理学的検索は欠くことのできない研究手法である。
我々は、古典型ALS剖検脊髄の前角細胞の電顕観察により、硝子様封入体(hyaline inclusion)が、本症にほぼ特異的と考えられるブニナ小体の1つの起源である可能性を示す像を見出した。すなわち、硝子様封入体辺縁部に、硝子様封入体を構成している電子密度の高い顆粒が蜜に集簇してブニナ小体(と酷似した構造)を形成していること、さらに硝子様封入体のもう1つの構成要素である太い異常線維がそのブニナ小体の内部に取り込まれていることを見出した。ついで、いずれもユビキチン化されている糸束様封入体(skein-like inclution)と硝子様封入体そのものとを電顕検索した。糸束様封入体は太い異常線維の束であるが、その線維は硝子様封入体の構成要素の1つである異常線維と区別できないこと、糸束様封入体がほぼ円形の硝子様封入体に時に接して存在すること、また、複数の糸束様封入体が緩やかに集簇する傾向を示す像も観察した。これは、両封入体が少なくとも何らかの関係を有していることを示唆する所見である。また、タネル方を用いてALS前角細胞の核DNAの断片化をin situで検索し、タネル陽性細胞はすべて強い変性を呈していることを示し、ALSにおける運動ニューロン死はアポトーシスとは異なる可能性を見出した。

研究成果

• [文献書誌] Ozawa K,Fan D,Ogawa M,Urabe M,Kume A,Monahan J and Nakano I: "Strategies for gene therapy of Parkinson's disease using adeno-associated virus(AAV)vectors"Biogenic Amines. 15. 21-37 (1999)
• [文献書誌] Kato S,Horiuchi S,Nakashima K,et. al.: "Astrocytic hyaline inclusions contain advancedglycation endproducts in familial amyotrophic lateral sclerosis with superoxide dismutase 1 gene mutation : immunohistochemical and immunoelectron microscopical analyses"Acta Neuropathol.. 97. 260-266 (1999)
• [文献書誌] Saito Y,Murayama S,Kawai M,and Nakano I:: "Breached cerebral glia limitans-basal lamina complex in Fukuyama-type congenital muscular dystrophy.Acta Neuropathol"Acta Neuropahol.. 98. 330-336 (1999)
• [文献書誌] Takiyama Y,Sakoe K,et. al.: "Single sperm analysis of the CAG repeats in the gene for dentatorubralpallidoluysian atrophy(DRPLA) : the instability of the CAG repeats in the DRPLA gene is prominent among the CAG repeat diseases"Human Molecular Genetics. 8. 453-457 (1999)
• [文献書誌] Tanaka Y,Miyazawa Y,et. al.: "Postencephalitic focal retrograde amnesia after bilateral anterior temporal lobe damage"Neurology. 53. 344-350 (1999)
• [文献書誌] Kawakami T,Takiyama Y,: "A case of McLeod syndrome with unusually severe myopathy"J Neurol Sci. 166. 36-39 (1999)
• [文献書誌] 中野今治: "運動ニューロン疾患.内科学II"(株)分光堂発行、東京. 1685-1688 (1999)
• [文献書誌] 中野今治: "筋萎縮性側索硬化症.Practical Therapy & Clinical Management of Common Diseases"新・内科学治療ガイド、文光堂、東京. 327-329 (1999)