プロスタグランジンD_2による誘導型一酸化窒素合成酵素遺伝子発現抑制と治療的意義

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09670703
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 上原 譽志夫 東京大学, 保健管理センター, 講師 (40184965)
• 研究分担者: 後藤 敦郎 東京大学, 医学部, 助教授 (00150277) ; 名越 洋 東京大学, 医学部, 医員 ; 申 偉秀 東京大学, 保健管理センター, 助手 (10211971)
• キーワード: プロスタグランジンD_2 / サイトカイン / 一酸化窒素 / 一酸化窒素合成酵素 / 細胞内受容体 / インターロイキン / エフドトキシンショック / 動脈硬化

研究概要

PGD_2系がiNOSによるNO産主に及ぼす影響及び機序について検討し報告した(Circulation Research1998;82:204-209)。サイトカイン刺激により培養血管平滑筋細胞(VSMC)ではiNOSの誘導がみられ、NO産生が増大するが、外因性PGD_2の添加はサイトカイン刺激による誘導型NO産生を用量依存的に減少させた.このNO産生の減少はVSMC内でのiNosmRNA量低下をともない、PGD_2は細胞内iNOSmRNAの転写を抑制し、iNOS酵素蛋白合成低下させてNO産生を阻害することを明らかにした.外因性PGD_2のiNOSmRNA転写阻害作用は、PGJ_2などのPGD_2代謝産物が関与し、かつ細胞内機序によりiNOS産生系に働いていることを明らかにした.
さらに、遺伝子治療に関する基礎的検討を行なった。PGD_2合成酵素遺伝をelectroporation法によりVSMCにtransfectさせたたところ外因性PGD_2添加時と同様にiNOSmRNA量の低下とそれに伴うNO産生の減少が観察された(Circulation Research論文投稿中)。この研究を通し、培養液中のPGD_2よりも細胞内PGD_2代謝がiNOSmRNA産生の調節機構に重要であることが明らかにされ、内因性PGD_2がiNOSmRNA調節に重要であること、さらに必要とされる温度が外因性に添加した場合に比較して極めて低濃度でよいことからPGD_2のまたはPGDS遺伝子のリポ化によるdrug deliveryの可能性が強く示唆され、今後の治療法開発への道を開いた.

研究成果

• [文献書誌] Nagoshi H.Uehara Y et al: "Prostaglandin D_2 Inhibits Inducible Nitric Oxide Synthase Expression in Vascular Smooth Muscle Cells" Circulation Research. 82.2. 204-209 (1998)
• [文献書誌] Uehara Y et al: "A hypertensive father. but not hypertensive mother determines blood pressure in normotensive male offspring through body mass index." Journal of Human Hypertension. 12.7. 441-445 (1998)
• [文献書誌] Uehara Y et al: "Angiotensin converting enzyme inhibition delays-onset of glucosuria with regression of renal injuries in genetic rat model of non-insulin dependent diabetes mellitus." Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. 3.4. 327-336 (1998)
• [文献書誌] Uehara Y et al: "Angiotensin II subtype-1 receptor antagonists improve hemodynamic and renal changes without affecting glucose metabolism in genetic rat inodel of non-insulin dependent diabetes mellitus" American Journal of Hypertension. 12.1. 21-27 (1999)
• [文献書誌] Hirawa N.Uehara Y et al: "Renal protection by kallikrein infusion in Dahl salt-sensitive rats is bradvkmm B2-receptor mediated event" Nephron. 81.2. 183-193 (1999)
• [文献書誌] Hirawa N.Uehara Y et al: "High salt intake potenitates the renal vascular and glomerular damage caused by low dose of angiotensin II in the uninephrectomized rats." Journal of Hypertension. (in press). (1999)