病態下及び発育時における心筋Kチャネル発現の制御について

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09670710
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 神谷 香一郎 名古屋大学, 環境医学研究所, 助教授 (50194973)
• 研究分担者: 外山 淳治 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (20023658) ; 神部 福司 名古屋大学, 環境医学研究所, 助教授 (00211871) ; 安井 健二 名古屋大学, 環境医学研究所, 助手 (70283471)
• キーワード: アミオダロン / 甲状腺ホルモン / イオンチャネル / 活動電位 / 遺伝子 / カリウム電流

研究概要

抗不整脈薬アミオダロン薬効には際だった特徴があり、臨床的効果が発現するのに径口投与を開始して数週を要することが知られている。数週をかけて生じるこのような薬理作用の細胞電気生理学的機序については、甲状腺ホルモンの心筋細胞に対する作用から説明する報告もある。甲状腺機能亢進症に不整脈が伴うことはよく知られている。その機序として、継続的な甲状腺ホルモン作用により心筋イオンチャネルが修飾され、活動電位再分極相の変化を生じることが考えられているが、チャネル遺伝子の形質発現を介する可能性については全く検討されていない。本年度の実験としては、甲状腺機能低下症ラットを作成してthyroxine(T4)を投与し、甲状腺ホルモンレベルと心筋K+チャネルクーロンの発現との対応について検討した。また、アミオダロンの急性作用と慢性作用を、遅延整流K電流(IK)の二つの成分であるIKrとIKsに分けて検討した。その結果、甲状腺ホルモンはK+チャネルクーロンKv1.2,Kv1.4のmRNAレベルを容量依存性に減少させ、Kv1.5,Kv2.1,Kv4.2,Kv4.3を逆に減少させることが明らかにされた。甲状腺ホルモンによる調節作用が、電位依存性Kチャネルのクローン毎に異なることから、甲状腺ホルモンによる心筋の電気生理学的性質の変化は、K+チャネルの数とチャネルを形成するクローン四量体の組成の変化が共に関与している可能性が示唆された。アミオダロン慢性投与によるK+チャネルクローンのmRNAレベルに対する影響については、現在検討中である。またアミオダロンは、急性投与ではIKrを慢性投与ではIKsをより選択的に抑制することがわかり、投与方法の違いより異なるチャネルに影響を及ぼすことが明らかとなった。今後、このような甲状腺ホルモンの作用とアミオダロンの薬理作用の関連についてさらに検討する予定である。

研究成果

• [文献書誌] NISHIYAMA Atsushi,KAMBE Fukushi,KAMIYA Kaichiro,YAMAGUCHI Shunsuke,MURATA Yoshiharu,SEO Hisao,TOYAMA Junji:"Effects of thyroid and glucocorticoid hormones on Kv1.5 otassium channel gene expression in the rat left ventricle." Biochemical and Biophysical Research Communications. 237. 521-526 (1997)
• [文献書誌] NISHIYAMA Atsushi,KAMBE Fukushi,KAMIYA Kaichiro,SEO Hisao,TOYAMA Junji:"Effects of thyroid hormone on the expression of Kv4.2 and Kv 4.3 potassium channel genes in the rat heart." Environmental Medicine. 41.2. 117-119 (1997)
• [文献書誌] GUO Weinong,KAMIYA Kaichiro,TOYAMA Junji:"Evidences of antagonism between amiodarone and triiodothyronine on the K+ channel activities of cultured rat cardiomyocytes." Journal of Mollecular Cellular Cardiology. 29. 617-627 (1997)
• [文献書誌] 神谷香一郎,児玉逸雄: "循環器疾患I,II分子生物学 病態と心筋イオンチャネル発現の修飾." 最新内科学体系 プログレスシリーズ. 72-81 (1996)
• [文献書誌] 神谷香一郎,外山淳治: "不整脈の電気生理学的機序." 「抗不整脈薬のすべて」Part2基礎編. 49-93 (1997)