血管リモデリングにおける血管平滑筋細胞のシグナル伝達とその病態

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09670719
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 谷口 隆弘 神戸大学, 医学部, 助手 (20263379)
• 研究分担者: 川嶋 成乃亮 神戸大学, 医学部・付属病院, 講師 (10177678)
• キーワード: 血管リモデリング / 血管平滑筋細胞 / アンジオテンシンII / 増殖 / 遊走 / アポトーシス / シグナル伝達

研究概要

近年、血管は血行動態の変化や種々の刺激により、その構造を活発に変化させリモデリングを起こすことが明らかとなり、高血圧や動脈硬化などの多くの血管病の病因、病態と関連して注目されている。血管リモデリングは細胞レベルでは主に血管平滑筋細胞の遊走、増殖/肥大、細胞死(アポトーシス)の結果と理解される。私共は血管平滑筋細胞の肥大反応、遊走反応を促進し、さらにアポトーシスを抑制するアンジオテンシンIIが複数の蛋白質チロシンリン酸化反応を引き起こし、細胞膜受容体から細胞核にシグナルを伝えるMAPキナーゼを活性化し、前癌遺伝子c-fosの発現を引き起こすことを明らかにした。また、アンジオテンシンIIは前癌遺伝子産物Rasの活性化を引き起こすが、この活性化はMAPキナーゼの活性化に必ずしも必要でないこと、さらにアンジオテンシンIIは細胞が細胞外基質と接着する部位である接着斑へもシグナルを伝えパキシリン、focai adhesion kinaseやp130^<Cas>のチロシンリン酸化を引き起こす事を明らかにした。さらに、p130 ^<Cas>はアンジオテンシンIIによりc-CrkIIとの会合を引き起こし、Rap1、Rasなどの低分子量GTP結合蛋白質の活性制御に関与する可能性を示した。また血管平滑筋細胞においてアンジオテンシンIIは、細胞の生存、増殖に関与するAkt/Protein Kinase Bを活性化することを明らかにし、この活性化には蛋白質チロシンリン酸化、フォスファチジル3キナーゼが関与し、さらに細胞骨格が保たれることが必要であることを解明した。

研究成果

• [文献書誌] Masanori Okuda: "Angiotensin II type 1 receptor-mediated activation of Res in cultured vascular smooth muscle cells" American Journal of Physiology. 271. H595-H601 (1996)
• [文献書誌] Tomosaburo Takahashi: "Increasing cAMP antagonizes hypertrophic response to angiotensin II without affecting Ras and MAP kinase activation in vascular smooth muscle cells" FEBS Letters. 397. 89-92 (1996)
• [文献書誌] Akihiro Takahashi: "Effect of lipoprotein (a) and low density lipoprotein on growth of mitogen-stimulated human umbilical vein endothelial cells" Atherosclerosis. 120. 93-99 (1996)
• [文献書誌] Tomosaburo Takahashi: "Angiotensin II stimulates mitogen-activated protein kinases and protein synthesis by a Ras-independent pathway in vascular smooth muscle cells" Journal of Biological Chemistry. 272. 16018-16022 (1997)
• [文献書誌] Hiroshi Shimizu: "Effects of nitric oxide on cholesterol metabolism in macrophages" Atherosclerosis. 129. 193-198 (1997)
• [文献書誌] Tomosaburo Takahashi: "Tyrosine phosphorylation and association of p130Cas and c-Crk II by ANG II in vascular smooth muscle cells" American Journal of Physiology. in press (1998)
• [文献書誌] 谷口 隆弘: "平滑筋細胞の増殖とアポトーシス" 現代医療社, 6 (1997)
• [文献書誌] 谷口 隆弘: "動脈硬化とCa拮抗薬" ライフサイエンス出版, 5 (1998)