心筋梗塞での細胞外マトリックスの合成および分解の制御機構の解明

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09670726
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 畑 知二 九州大学, 生体防御医学研究所, 講師 (90198739)
• 研究分担者: 平山 祐義 九州大学, 生体防御医学研究所, 医員 ; 矢野 健一 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (60230281) ; 牧野 直樹 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教授 (60157170)
• キーワード: 心筋梗塞 / 心筋再構築 / マトリックス・メタロプロテアーゼ / 細胞外マトリックス / コラーゲン

研究概要

心臓疾患において心筋の肥大や拡張が生じることを心筋再構築と称し、この病態や治療法の確立が臨床での急務の課題である。心筋梗塞では急性では梗塞部の心筋細胞の壊死や脱落と細胞間の変化が心室瘤や心臓破裂を招き、陳旧性では残存心筋の肥大・線維化から心筋壁は拡張・菲薄化し、心不全や重症不整脈を生じるため、生命予後の重要な規定因子と目されている。申請者らは今まで心筋梗塞におけるレニン・アンジオテンシン系の変化や細胞外マトリックス(ECM)、特にコラーゲンの増加等を報告してきたが心筋梗塞におけるECMの合成と分解に関しては未だ明らかな知見はない。そこで、平成9年度は、雄性ウィスター・ラット(150-180g)の左冠動脈を結紮して心筋梗塞を作成し、術後の1日目から4日目までの急性期において心筋を梗塞部と非梗塞部に分けそれぞれでのコラーゲンの合成と分解につき検討した。コラーゲン含量はhydroxyproline含量より定量し、分解の指標として^3H-Rat collagen type Iに対する各組織抽出液の分解能を% Lysisとして算出し、また、ここで関与すると思われる好中球の集積・活性化をミエロペルオキシダーゼ(MPO)活性で表し検討した。梗塞部ではコラーゲン含量は梗塞後6時間目より低下し始め、24時間後に有意かつピークの低下を示し、48時間後には非梗塞部に比し有意な増加に転じた。非梗塞部ではこの期間には有意な変化はみられなかった。一方、分解に関しては% Lysisは梗塞部で梗塞後3時間目より有意に増加を始め、24時間後にピークに達し、これは正常群の約10倍になるが、その後急速に低下し、48時間後には正常群の約3倍程度に復した。この際、好中球由来ゲラチナーゼ(MMP-9)の増加がみられたが他のメタロプロテアーゼ(MMP)についても現在検討中である。非梗塞部については% Lysis、MMPに変化はみられなかった。この非梗塞部におけるコラーゲン含量の低下および%Lysisの亢進の時期に一致してMPO活性の著明な上昇がみられ、急性期の心筋梗塞部におけるコラーゲンの合成・分解の変化には好中球の集積・活性化が大きく関与していることが示唆された。一方、肥大心や慢性期の心筋梗塞非梗塞部の再構築、即ち、肥大や線維化の抑制効果が知られているangiotensin II type 1受容体拮抗剤であるロサルタン投与はこれらの変化に対し全く影響を示さなかった。現在、ここに報告した急性期と併行して慢性期の変化を検討中であり、これを併せて次年度報告する予定である。

研究成果

• [文献書誌] 畑知二、牧野直樹 他: "心筋梗塞急性期のCollgenの合成-分解におけるアンジオテンシンII受容体拮抗薬の効果" 心筋の構造と代謝. (in press).
• [文献書誌] Sugano,M.,Makino,N.et.al.: "Effects of antisense oligodeoxynucleotides against cholesterol ester transfer protein on the development of atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits." J.Biol.Chem.(in press).
• [文献書誌] Makino,N.,Sugano,M.et.al.: "Intravenous injection with antisense oligodeoxynucleotides against angiotensinogen decreases blood pressure in spontaneously hypertensive rats." Hypertension. (in press).
• [文献書誌] Sugano,M.,Makino,N.et.al.: "Effect of dietary omega-3 eicosapentaenoic acid supplements on cholesterol ester transfer from HDL in cholesterol-fed rabbits." Biochim.Biophys.Acta. 1346. 17-24 (1997)
• [文献書誌] Makino,N.,Hata,T,et.al.: "Molecular mechanism of angiotensin II type 1 and type 2 receptors in cardiac hypertrophy of spontaneously hypertensive rats." Hypertension. 30. 796-802 (1997)