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肥大型心筋症は長い間原因不明の心筋疾患であったが、1990年に最初の原因遺伝子である心筋βミオシン重鎖遺伝子異常が報告されて以来、心筋トロポニンT、αトロポミオシン、心筋型ミオシン結合蛋白C、心筋ミオシン軽鎖分子(2種)の遺伝子異常が本症において相次いで見いだされ、本症の約半数の症例で遺伝子診断が可能となっている。申請者らは、これまでの7種類の原因遺伝子がいずれもサルコメア構成分子の遺伝子であることに注目し、候補遺伝子解析の手法を用いて心筋トロポニンI遺伝子を解析した。これまでに収集した肥大型心筋症多発家系を対象に、ゲノム遺伝子をPCR-SSCP(Polymerase chain reaction-single strand conformation polymorphism)法を用いて遺伝子変異を検出し、連鎖検定を用いて疾患との関連を検討した。その結果、心筋トロポニンI遺伝子のエクソン7内の145番目のアミノ酸変異(Arg→Gly)を伴うミスセンス変異が肥大型心筋症の原因であることを見いだした。他に5種類の変異も同定している。
今年度は、さらに肥大型心筋症における遺伝子異常から疾患発症へのメカニズムの解明に向けた研究を行なった。九州大学医学部臨床薬理学教室と共同で行なったウサギ心筋スキンドファイバーを用いた実験により、変異トロポニンTではCa^<2+>感受性が亢進している事を見いだした。即ち、弱酸性、高イオン強度下に過剰のトロポニンTを筋原繊維に作用させると、アクチン繊維状に結合しているトロポニン複合体が交換除去される技術を用いて、ウサギ心筋スキンドファイバーにそれぞれ変異トロポニン(Ile-79およびArg-92)と正常トロポニンTを組込み、ウサギ心筋トロポニンI、Cにて再構成させることにより、心筋収縮調節に対する影響を観察した。その結果、変異トロポニンTを含むトロポニン複合体は正常トロポニンTに比べて心筋スキンドファイバー張力発生のCa^<2+>感受性を亢進させていた。
従来より臨床の場で用いられているCa^<2+>拮抗薬との関連からも、今後予後・病態との関連を含めて検討していく予定である。
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