| 研究課題/領域番号 |
09670841
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
小児科学
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| 研究機関 | 東京慈恵会医科大学 |
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研究代表者 |
松島 宏 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教授 (70190460)
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| 研究分担者 |
有田 二郎 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助手 (40246369)
浜野 晋一郎 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助手 (80208595)
中江 陽一郎 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助手 (40188876)
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| 研究期間 (年度) |
1997 – 1999
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| キーワード | 小児脳腫瘍 / 神経芽細胞腫 / 神経成長因子 / 神経成長因子受容体 / 遺伝子治療 / 分化誘導 |
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| 研究概要 |
これまで我々はNGF受容体の研究過程において、本来NGFRを発現しない未分化神経細胞内に、in vitroにおいてNGFR遺伝子を導入することによって、細胞表面上に機能的NGFRが構築され、NGF投与に引き続いて神経芽細胞をDNA合成の停止を伴う最終分化へと誘導できることを明らかにした。今回、我々は未分化神経細胞に由来する小児神経系腫瘍に人為的にNGF/NGFRカスケードを構築することによって、腫瘍細胞の分化誘導療法が可能なのではないかとの仮説を立て、これを証明する目的で研究を行った。
研究成果:1.小児神経腫瘍から樹立した培養系につきの神経栄養因子・受容体のmRNA発現を検討した。神経芽細胞腫株ではp75及びtrkAは種々の程度で発現していた。また各種神経栄養因子を投与し、シグナル伝達路中間体の活性化をの有無を検討したところ、腫瘍細胞においても機能的NGF/NGFRカスケードが存在していた。2.trkAcDNA発現ベクターを内囚性NGFRを発現しない神経系腫瘍株へ導入し、機能的NGF/NGFRカスケードがin vitroで構築されることを確認した。3.trkAcDNA導入細胞をヌードマウスの一側側腹部皮下に移植した後、反対側にNGFを投与したところ、未分化神経細胞を分化誘導することができた。このことは神経栄養因子受容体が神経系腫瘍のin vivoでの分化誘導療法に応用できることを意味する。4.神経成長因子受容体p75が、未分化神経細胞内で強く発現するN-myc遺伝子によって転写レベルで、その発現が増強されることを実験的に証明した。p75は未分化神経系で神経芽細胞の一部をアポトーシスに誘導することが知られており、N-myc遺伝子によるp75の発現誘導は機構の一端を担っていることが示唆される。
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